Chez l’homme, des mutations dans le gène MECP2 sont à l’origine de maladies neurologiques dont la principale est le Syndrome de Rett (RTT). Le décours de la pathologie est caractérisé par un arrêt du développement entre 6 et 18 mois après la naissance, suivi par un ensemble de signes cliniques, dont une phase de régression importante avec des troubles moteurs, autonomes et cognitifs. Parmi les facteurs qui participent au développement de la pathologie, le BDNF joue un rôle clé. En effet l'expression du Bdnf est diminuée de moitié dans le système nerveux central en l’absence de celui-ci. C'est un acteur prépondérant dans l’apparition et dans la progression du phénotype anormal des neurones dans cette pathologie et donc une excellente cible thérapeutique. L’utilisation directe du Bdnf n’est actuellement pas envisageable car cette protéine ne traverse pas la BHE et que son temps de demi-vie est très court. Nous avons donc élaboré des stratégies alternatives afin d’agir indirectement sur le Bdnf, de façon à stimuler son transport vésiculaire et compenser les déficits en contenus, par une augmentation de sa biodisponibilité et de sa libération à la synapse. Dans cette optique j’ai utilisé deux approches visant à stimuler le transport axonal du Bdnf par la phosphorylation d'Htt afin d’augmenter la vitesse de transport antérograde de vésicules de Bdnf dans les neurones. Mes conclusions sont que la phosphorylation d'Htt corrige le déficit de transport axonal du Bdnf in vitro. Elle permet d'améliorer la survie et certains symptômes de la souris modèle de RTT. Cette phosphorylation apparait ainsi comme une piste thérapeutique intéressante. / Rett syndrome (RTT) is a severe neurological disorder caused by mutations in the MECP2 gene, located on the X chromosome. After a period of apparent normal development, females with MECP2 mutations undergo a regression of early developmental milestones, resulting in the deterioration of motor skills, eye contact, speech, and hand movements and ultimately resulting in severe breathing disturbances, as the disease progresses, and severe handicap. Bdnf, a neuronal modulator that plays a key role in neuronal survival, development, and plasticity has been found to be one of the main factors altered in the absence of Mecp2. The Bdnf pathway is one of the most appealing pathways to target in RTT. Bdnf itself is unable to cross the blood-brain barrier (BBB) and needs to be indirectly activated. Thus, we developed an indirect strategy to enhance Bdnf trafficking in neurons. Huntingtin (Htt) phosphorylation of Serine 421 enhances Bdnf transport and promoting Htt phosphorylation may restore Bdnf homeostasis in Mecp2 KO brain. We tested this possibility using two approaches to promote Htt phosphorylation of S421 in Mecp2-deficient neurons and Mecp2 KO mice. We evaluated the consequences of Htt S421 phosphorylation on BDNF axonal trafficking in projecting corticostriatal neurons in vitro, and in vivo on the behavior of Mecp2 KO mice. Our findings demonstrate that pharmacological and genetic stimulation approaches correct Bdnf trafficking in vitro and improve longevity and behavioural features in Mecp2 KO mice. Htt S421 phosphorylation appears to be a possible target for the development of treatments in RTT.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018AIXM0142 |
| Date | 01 June 2018 |
| Creators | Ehinger, Yann |
| Contributors | Aix-Marseille, Roux, Jean-Christophe |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
Page generated in 0.0026 seconds