Les signatures histopathologiques de principales maladies neurodégénératives - maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson - sont les enchevêtrements neurofibrillaires formés par la protéine tau et les corps de Lewy, formés par l'α-synucleine agrégée. Les mécanismes précis du repliement et de l'agrégation de ces protéines, pour la protéine tau comme pour l'α-synucleine, ne sont pas totalement compris à ce jour. Ici, nous nous sommes intéressés à cette question en utilisant des modèles in vitro et in vivo. En étudiant l'agrégation tau in vitro, nous avons mis en évidence un nouvel auto- assemblage réversible de tau, qui dépend de la température et de la présence d’ions zinc, et qui est a priori différent de l'agrégation de tau en présence d'inducteurs d'agrégation tels que l'héparine. Ce processus pourrait néanmoins être impliqué dans les premières étapes de l'agrégation pathologique de tau. Dans une deuxième partie nous avons développé des modèles murin pour étudier les dysfonctionnement de l’α-synucleine. Nous avons montré que l’α-synucleine est directement impliquée dans le développement embryonnaire de régions spécifiques du système nerveux, et qu'elle a des propriétés modulatrices seulement sur les neurones dopaminergiques de la substantia nigra, qui sont touchés dans la maladie de Parkinson.Les résultats obtenus dans nos études de deux protéines qui subissent une agrégation pathogène et forment des inclusions intracellulaires ont contribué à la compréhension des processus moléculaires et cellulaires associés à la dégénérescence neuronale, ce qui fournira de nouvelles pistes pour développer de nouvelles stratégies de thérapies de maladies neurodégénératives. / The histopathological hallmarks of the most common neurodegenerative diseases – Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease are neurofibrillary tangles formed by tau protein and Lewy bodies inclusions formed by aggregated α-synuclein. The formation and accumulation of these proteins into inclusions cause functional disruptions of the cytoskeleton and leads to neuronal degeneration. The precise mechanisms of tau and synuclein misfolding and aggregation leading to those cellulare incluses, even though very studied, are not fully understood neither for tau protein nor for α-synuclein.Here we have addressed this question using both in vitro and in vivo models. Investigating tau aggregation in vitro, we have found a reversible self-assembly of tau, which depends on temperature and is induced by zinc ions, which is different from the tau aggregation in the presence of aggregation-inducers such as heparin. This process could be implicated in the first steps of tau pathological aggregation. In a second part, we have developed a mouse model for studying the α-synuclein dysfunction. We have shown that α- synuclein is directly involved in the embryonic development of the specific regions of the nervous system, and that it has modulating effect only on the populations of dopaminergic neurons of substantia nigra, which are affected in Parkinson’s disease.Results obtained in our studies of two proteins that undergo pathogenic aggregation and form intracellular inclusions contributed to understanding of molecular and cellular processes associated with neuronal degeneration, which is important for the development of new disease-modifying therapies of neurodegenerative disorders.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018AIXM0281 |
| Date | 06 July 2018 |
| Creators | Roman, Andrei |
| Contributors | Aix-Marseille, Institute of Physiologically Active Compounds RAS, Peyrot, Vincent |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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