Résumé : Nous avons d’abord souhaité, dans ce travail de thèse, préciser les mécanismes moléculaires conduisant à l'expression ectopique du récepteur du GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor, GIPR) dans des adénomes somatotropes provenant de patients présentant une acromégalie avec une réponse paradoxale (stimulation) de l’hormone de croissance au glucose par voie orale. Nous avons montré que l’expression ectopique de GIPR se produit par une activation transcriptionnelle hypomorphe du gène GIPR associée à des anomalies de méthylation dans le corps du gène. L’activation de la voie AMP cyclique par le GIP postprandial dans les adénomes exprimant le GIPR peut représenter un mécanisme alternatif de la tumorigenèse somatotrope en l’absence de mutations de l’oncogène GNAS.Nous rapportons d’autre part une analyse cytogénétique approfondie des adénomes somatotropes, qui nous a permis de définir deux groupes d'adénomes, un groupe à faible altération du nombre de copies et un groupe à forte altération du nombre de copies. Deux tumeurs présentaient des réarrangements chromosomiques complexes avec une signature typique de chromothripsis, et une architecture sous-clonale incluant jusqu’à six populations cellulaires différentes, témoignant d’une hétérogénéité intratumorale importante.Dans une collection d'adénomes hypophysaires invasifs comportant la portion intrasellaire et la portion envahissante le sinus caverneux, nous avons montré par RNA-seq des profils d'expression génique divergents, apportant des arguments supplémentaires en faveur de l'hétérogénéité intratumorale dans ces tumeurs bénignes. Les échantillons tumoraux provenant de portions invasives ont montré une surexpression de la voie de transition épithélio-mésenchymateuse et des marqueurs de cellules souches cancéreuses soulignant leur rôle potentiel dans l’acquisition du phénotype invasif des cellules adénomateuses hypophysaires. / AbstractIn this work, we explored the molecular mechanisms of ectopic glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) expression in somatotroph adenomas from patients with acromegaly displaying a paradoxical GH increase to oral glucose. We showed that ectopic GIPR expression occurs through hypomorphic transcriptional activation of GIPR gene likely driven by DNA methylation changes. Activation of the cAMP pathway by postprandial GIP may represent an alternative tumorigenic mechanism in GIPR expressing somatotroph adenomas without driver mutations in GNAS oncogene. Cytogenetic profiling defined two groups of adenomas, a low-copy-number alteration (CNA) group and a high-CNA group.Two tumor samples displayed complex chromosomal rearrangements compatible with chromothripsis and showed subclonal architecture with up to six distinct cell population in each tumor, demonstrating an important intratumor heterogeneity.In a collection of invasive pituitary adenomas including the non-invasive intrasellar portions and the portions invading the cavernous sinuses, we showed by RNA-seq different gene expression profiles, providing supplemental evidence for the intratumoral heterogeneity in these benign tumors. Tumor samples from invasive portions showed up-regulation of the epithelial-mesenchymal transition pathway and increased expression of cancer stem-cell markers highlighting their potential role in pituitary tumor cell invasive behavior.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018SACLS352 |
| Date | 10 October 2018 |
| Creators | Hage, Mirella |
| Contributors | Université Paris-Saclay (ComUE), Kamenicky, Peter, Chanson, Philippe |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, StillImage |
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