Le mélanome métastatique est l’un des cancers les plus adaptatifs notamment en raison de sa grande hétérogénéité, de son changement de phénotype cellulaire et de sa reprogrammation métabolique adaptative. Ces différentes caractéristiques lui confèrent la capacité de fuir l’immunosurveillance du système immunitaire, de s’adapter au microenvironnement tumoral et de développer une résistance thérapeutique. Les thérapies ciblées les plus courantes pour le traitement du mélanome réduisent la progression tumorale en ciblant spécifiquement des voies de signalisation qui régulent la croissance des cellules cancéreuses et le cycle cellulaire. Ce mémoire vise l’étude de la réponse immunitaire des cellules de mélanome à des thérapies ciblées émergentes comme celles menant à l’inhibition des kinases RSK et PLK, et a exploré les bases mécanistiques de cette réponse. Nous montrons qu’il existe une grande hétérogénéité de réponse à ces traitements, et que l’inhibition non sélective de RSK mène à l’induction d’une réponse antiproliférative caractérisée par l’induction et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Grâce à des approches pharmacologiques et moléculaires, nous montrons que PLK1 est au coeur de cette réponse et contrôle un programme de différenciation cellulaire apparenté à la transition de phénotypes. Pour finir, la déplétion des mitochondries ou de certaines protéines mitochondriales associée à une signature de résistance thérapeutique augmente la mort cellulaire et diminue l’expression de molécules pro-inflammatoire en réponse à l’inhibition de PLK1. Cette recherche met en lumière de nouveaux mécanismes de résistance à des thérapies ciblées émergentes et permettra la conception de stratégies thérapeutiques qui ciblent certains phénotypes mitochondriaux / Metastatic melanoma is one of the most adaptive cancers, due to its great heterogeneity, its
changing cellular phenotype, and its adaptive metabolic reprogramming. These features enable it
to evade immune surveillance, adapt to the tumor microenvironment, and develop therapeutic
resistance. The most common targeted therapies for the treatment of melanoma reduce tumor
progression by specifically targeting signaling pathways that regulate cancer cell growth and the
cell cycle. This thesis aims to study the immune response of melanoma cells to emerging targeted
therapies such as those leading to inhibition of RSK and PLK kinases, and to explore the
mechanistic basis of this response. We show that there is considerable heterogeneity in response to
these therapies, and that non-selective inhibition of RSK leads to the induction of an antiproliferative response characterized by the induction and secretion of pro-inflammatory cytokines.
Using pharmacological and molecular approaches, we show that PLK1 is at the heart of this
response and controls a cell differentiation program akin to phenotype transition. Finally, depletion
of mitochondria or certain mitochondrial proteins forming a therapeutic resistance signature
increases cell death and decreases the expression of pro-inflammatory molecules in response to
PLK1 inhibition. This research sheds light on new mechanisms of resistance to emerging targeted
therapies and will enable the design of therapeutic strategies that target certain mitochondrial
phenotypes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/33850 |
| Date | 04 1900 |
| Creators | Lavallée, Émilie |
| Contributors | Gravel, Simon-Pierre |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
Page generated in 0.0032 seconds