L’athérosclérose est à l’origine d’importantes obstructions vasculaires. La
sévérité de l’ischémie tissulaire provoquée par l’athérosclérose dépend en partie de la
capacité de l’organisme à former de nouveaux vaisseaux (néovascularisation). Les
mécanismes de néovascularisation sont modulés par la balance oxydo-réductive. Une
exacerbation du stress oxydant est retrouvée dans tous les facteurs de risque
cardiovasculaire, et en particulier lors du vieillissement. Au niveau vasculaire, la
CuZnSOD est la principale enzyme antioxydante. Cependant, son rôle spécifique
dans le vieillissement vasculaire et dans le développement de nouveaux vaisseaux en
réponse à l’ischémie n’est pas connu. Nos hypothèses de recherche sont: 1) qu’une
absence de CuZnSOD diminue la néovascularisation réparatrice en réponse à
l’ischémie 2) que cette diminution de la néovascularisation est dûe au vieillissement
de la vasculature affectant à la fois les cellules endothéliales matures et les cellules
progénitrices endothéliales.
Nous avons démontré qu’une déficience en CuZnSOD diminue
significativement la néovascularisation en réponse à l’ischémie. Cette diminution de
néovascularisation est associée à une augmentation du stress oxydant et une réduction
de la biodisponibilité du NO. La déficience en CuZnSOD réduit significativement le
nombre de EPCs (moelle, rate). De plus, ces EPCs présentent une augmentation
significative des niveaux de stress oxydant, une diminution de la production de NO et
une capacité réduite à migrer et à s’intégrer à un réseau tubulaire. Fait important, il
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est possible d’améliorer la néovascularisation des souris déficientes en CuZnSOD par
une supplémentation en EPCs provenant de souris contrôles.
Nous avons également démontré que la récupération du flot sanguin suivant
l’ischémie est significativement réduite par l’âge. À la fois chez les jeunes et les
vieilles souris, la déficience en CuZnSOD mène à une réduction additionnelle de la
néovascularisation. Fait intéressant, le potentiel néovasculaire des jeunes souris
déficiente en CuZnSOD est similaire à celui des vieilles souris contrôles. Les niveaux
de stress oxydant sont également augmentés de façon similaire dans ces deux groupes
de souris. L’âge et la déficience en CuZnSOD sont tous deux associés à une réduction
du nombre d’EPCs isolées de la moelle et de la rate. L’effet de l’âge seul sur la
fonction des EPCs est modeste. Par contre, la déficience en CuZnSOD en condition
de vieillissement est associée à d’importants effets délétères sur l’activité
fonctionnelle des EPCs.
En résumé, nos résultats suggèrent que la protection contre le stress oxydant
par la CuZnSOD est essentielle pour préserver la fonction des EPCs et la
néovascularisation réparatrice en réponse à l’ischémie. Le défaut de
néovascularisation observé en absence de CuZnSOD est associé à un vieillissement
vasculaire accéléré. Nos résultats suggèrent que dans le contexte du vieillissement, la
CuZnSOD a un rôle encore plus important pour limiter les niveaux de stress oxydant,
préserver la fonction des EPCs et maintenir l’intégrité des tissus ischémiques. / When atherosclerotic vascular obstructions are so extensive that direct
revascularization techniques cannot be undertaken successfully, the severity of
residual tissue ischemia will depend in large part on the ability of the organism to
spontaneously develop new blood vessels (neovascularization). The mechanisms
involved in neovascularization depend on the oxidative stress balance. Increased
oxidative stress is a common feature of all cardiovascular risk factors and particularly
aging. In the vascular wall, CuZnSOD is the predominant antioxidant enzyme.
Nevertheless, its specific role in vascular aging and new blood vessels formation is
currently unknown. Accordingly, we hypotheze that 1) CuZnSOD deficiency reduces
neovascularization in response to ischemia 2) this reduction is partly due to vascular
aging affecting mature endothelial cells and endothelial progenitor cells.
We have demonstrated that CuZnSOD deficiency significantly reduces
neovascularization in response to ischemia. This reduction is associated with
increased oxidative stress and reduced NO bioavailability. CuZnSOD deficiency
significantly decreases EPCs number (bone marrow, spleen). Moreover, these EPCs
present significant increased oxidative stress levels, reduced NO production and
decreased migration and incorporation into tubular-like structures capacities.
Importantly, neovascularization in CuZnSOD deficient-mice can be rescued by an
EPCs supplementation from control mice.
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We have also demonstrated that the blood flow recovery following ischemia was
significantly reduced with aging. Both in old and young mice, CuZnSOD deficiency
led to a further reduction of neovascularization. Interestingly, the resulting
neovascularization potential in young CuZnSOD-deficient mouse was similar to that
of an older wild type mouse. Oxidative stress levels were also increased to similar
levels in these two groups. Both aging and CuZnSOD deficiency were associated
with reduced number of bone marrow and peripheral EPCs. The effect of moderate
aging alone on specific functional activities of EPCs was modest. However,
CuZnSOD deficiency was associated with severe age-dependent defect in EPC
fucntional activities.
In summary, our resultats suggest that CuZnSOD protection against
oxidative stress is essential for EPC functional activities and neovascularization in
response to ischemia. The defective neovascularization observed in CuZnSODdeficient
mice is associated with accelerated vascular aging. Our results suggest
that in aging context, CuZnSOD has a critical role limiting increased oxidative
stress and protecting both EPC functional activities and ischemic tissues integrity.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/5500 |
| Date | 05 1900 |
| Creators | Groleau, Jessika |
| Contributors | Rivard, Alain |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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