L'ADN de chaque cellule est constamment soumis à des stress pouvant compromettre
son intégrité. Les bris double-brins sont probablement les dommages les plus nocifs pour la
cellule et peuvent être des sources de réarrangements chromosomiques majeurs et mener au
cancer s’ils sont mal réparés. La recombinaison homologue et la jonction d’extrémités non-homologues (JENH) sont deux voies fondamentalement différentes utilisées pour réparer ce
type de dommage. Or, les mécanismes régulant le choix entre ces deux voies pour la
réparation des bris double-brins demeurent nébuleux. Le complexe Mre11-Rad50-Xrs2
(MRX) est le premier acteur à être recruté à ce type de bris où il contribue à la réparation par
recombinaison homologue ou JENH. À l’intersection de ces deux voies, il est donc idéalement
placé pour orienter le choix de réparation. Ce mémoire met en lumière deux systèmes distincts
de phosphorylation du complexe MRX régulant spécifiquement le JENH. L’un dépend de la
progression du cycle cellulaire et inhibe le JENH, tandis que l’autre requiert la présence de
dommages à l’ADN et est nécessaire au JENH. Ensembles, nos résultats suggèrent que le
complexe MRX intègre différents phospho-stimuli pour réguler le choix de la voie de
réparation. / The genome of every cell is constantly subjected to stresses that could compromise its
integrity. DNA double-strand breaks (DSB) are amongst the most damaging events for a cell
and can lead to gross chromosomal rearrangements, cell death and cancer if improperly
repaired. Homologous recombination and non-homologous end joining (NHEJ) are the main
repair pathways responsible for the repair of DSBs. However, the mechanistic basis of both
pathways is fundamentally different and the regulation of the choice between both for the
repair of DSBs remains largely misunderstood. The Mre11-Rad50-Xrs2 (MRX) complex acts
as a DSB first responder and contributes to repair by both homologous recombination and
NHEJ. Being at the crossroads of both DSB repair pathways, the MRX complex is therefore in
a convenient position to influence the repair choice. This thesis unravels two distinct
phosphorylation systems modifying the MRX complex and specifically regulating repair by
NHEJ. The first relies on cell cycle progression and inhibits NHEJ, while the second requires
the presence of DNA damage and is necessary for efficient NHEJ. Together, our results
suggest a model in which the MRX complex would act as an integrator of phospho-stimuli in
order to regulate the DSB repair pathway choice.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/9229 |
| Date | 11 1900 |
| Creators | Simoneau, Antoine |
| Contributors | D'Amours, Damien |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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