Die Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung des
Zentralnervensystems. Die klinisch und pathologisch heterogene Erkrankung wird im
Tiermodell am besten durch eine experimentelle Autoimmunenzephalomyelitis (EAE)
abgebildet. Entzündliche Läsionen einer EAE sind neben Lymphozyten durch
Monozyten/ Makrophagen gekennzeichnet. Der in dieser Arbeit untersuchte
Chemokinrezeptor CX3CR1 findet sich auf murinen Monozyten des Blutes und wird
dort unterschiedlich hoch exprimiert. Im ZNS werden der Rezeptor auf Mikroglia und
der Ligand Fraktalkin (CX3CL1) konstitutiv und somit entzündungsunabhängig auf
Neuronen exprimiert. In verschiedenen Tiermodellen neurologischer Erkrankungen
wurden unterschiedliche Auswirkungen dieser Interaktion beschrieben.
Die vorliegende Studie untersucht die Fragestellung, ob sich in einem spontanen
EAE-Modell CX3CR1-defiziente OSE-Mäuse von CX3CR1-kompetenten OSEMäusen
hinsichtlich spontaner EAE-Inzidenz, Erkrankungsverlauf und
Läsionspathologie unterscheiden. CX3CR1-defiziente OSE-Mäuse zeigen in diesem
Modell eine erhöhte Inzidenz (54% vs. 32%), aber einen milderen Krankheitsverlauf
gegenüber Rezeptor-Wildtypen. Dem milderen Krankheitsverlauf entsprechend
weisen OSE CX3CR1-defiziente Mäuse histopathologisch in der akuten Phase
kleinere demyelinisierte Läsionen der spinalen weißen Substanz und geringere
meningeale spinale entzündliche Infiltrate auf mit einer signifikant geringeren
Makrophageninfiltration in den Läsionen. In der spinalen grauen Substanz zeigen sie
eine mildere neuronale Schädigung. In der chronischen Krankheitsphase findet sich
eine reduzierte Infiltration von Entzündungszellen ohne signifikanten Unterschied
zwischen OSE CX3CR1-defizienten Mäusen und Rezeptorwildtypen.
Molekularbiologisch zeigen OSE CX3CR1-defiziente Mäuse eine verstärkte
Expression von IL-17a in der akuten Krankheitsphase.
Die erhöhte EAE-Inzidenz in CX3CR1-defizienten OSE-Mäusen ist am ehesten auf
ein vermehrte Generierung von enzephalitogenen 2D2 T-Zellen im Darm in diesem
spontanen EAE-Modell zurückzuführen. Der mildere Krankheitsverlauf bei CX3CR1-
defizienten Mäusen weist auf eine Bedeutung von CX3CR1 in der Migration von
Monozyten in das entzündete ZNS hin. Die vorliegende Arbeit ist die Grundlage für
weiterführende Studien, in welchen die Bedeutung der Fraktalkin-CX3CR1-Interaktion
für kortikale Pathologie bei der EAE untersucht werden wird.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-goettingen.de/oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0028-8800-C |
| Date | 18 October 2016 |
| Creators | Hollasch, Heiko |
| Contributors | Stadelmann-Nessler, Christine Prof. Dr. |
| Source Sets | Georg-August-Universität Göttingen |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ |
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