Deregulated MYC expression contributes to cellular transformation as well as progression and
maintenance of human tumours. Interestingly, in the absence of additional genetic alterations,
potentially oncogenic levels of MYC sensitise cells to a variety of apoptotic stimuli. Hence, MYC-induced
apoptosis has long been recognised as a major barrier against cancer development.
However, it is largely unknown how cells discriminate physiological from supraphysiological levels
of MYC in order to execute an appropriate biological response.
The experiments described in this thesis demonstrate that induction of apoptosis in mammary
epithelial cells depends on the repressive actions of MYC/MIZ1 complexes. Analysis of gene
expression profiles and ChIP-sequencing experiments reveals that high levels of MYC are required
to invade low-affinity binding sites and repress target genes of the serum response factor SRF.
These genes are involved in cytoskeletal dynamics as well as cell adhesion processes and are likely
needed to transmit survival signals to the AKT kinase. Restoration of SRF activity rescues MIZ1-
dependent gene repression and increases AKT phosphorylation and downstream function.
Collectively, these results indicate that association with MIZ1 leads to an expansion of MYC’s
transcriptional response that allows sensing of oncogenic levels, which points towards a tumour-suppressive
role for the MYC/MIZ1 complex in epithelial cells. / Eine Deregulation der MYC Expression trägt entscheidend zur malignen Transformation und
Progression humaner Tumoren bei. In Abwesenheit von zusätzlichen genetischen Läsionen
machen potentiell onkogene MYC Proteinmengen Zellen jedoch anfällig für eine Reihe Apoptoseauslösender
Reize. Daher kann MYC-induzierte Apoptose als bedeutende tumorsuppressive Maßnahme
und wichtige Barriere gegen die Entstehung von Krebs betrachtet werden.
Mechanistisch unklar ist allerdings wie genau Zellen physiologische von supraphysiologischen
MYC-Mengen unterscheiden um adäquat darauf reagieren zu können.
Die Experimente in dieser Dissertation zeigen, dass die repressive Eigenschaft von MYC/MIZ1
Komplexen für die Induktion von Apoptose in Brustepithelzellen essentiell ist. Die Analyse
von Genexpressions- und ChIP-Sequenzier-Experimenten verdeutlicht, dass hohe Level an MYC
benötigt werden um niedrig-affine Bindestellen im Genom zu besetzen und Zielgene des SRF
(serum response factor ) Transkriptionsfaktors zu reprimieren. Diese Gene haben eine wichtige
Funktion in Prozessen wie Zytoskelettdynamik und Zelladhäsion und sind vermutlich daran
beteiligt notwendige Überlebenssignale an die Kinase AKT weiterzuleiten. Eine Wiederherstellung
der SRF Aktivität revertiert die MIZ1-abhängige Repression der Zielgene und führt zu
einer vermehrten AKT Phosphorylierung und Funktion.
Insgesamt deuten diese Resultate auf eine tumorsuppressive Rolle des MYC/MIZ1 Komplexes
in epithelialen Zellen hin, da eine Veränderung der genregulatorischen Aktivität als Folge der
Assoziation mit MIZ1 dazu beiträgen könnte onkogene Mengen an MYC zu erkennen.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:13253 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Wiese, Katrin Evelyn |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/de/deed.de, info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0025 seconds