Der Chemokinrezeptor CCR6 wird von einer Vielzahl unterschiedener Zelltypen exprimiert,
wie zum Beispiel Monozyten, Th17-Zellen und regulatorische T-Zellen,
die im Zusammenhang mit der Entstehung von Atherosklerose stehen. Um die
Bedeutung von CCR6 in der Pathogenese der Atherosklerose bestimmen zu können,
wurden CCR6-defiziente (Ccr6-/- ) Mäuse mit low-density lipoprotein receptordefizienten
(Ldlr-/-) Mäusen gekreuzt, um Tiere zu erhalten, die anfällig für Atherosklerose
und zudem CCR6-defizient sind. Nach acht Wochen pro-atherogener, fettreicher
western-type diet war die Ausprägung der atherosklerotischen Läsionen im
Aortensinus und der gesamten Aorta, sowie deren Gehalt an Plaquemakrophagen in
den Ccr6-/-Ldlr-/- Tieren im Vergleich zu den Ldlr-/- Kontrolltieren signifikant vermindert.
Die lokale und die systemische Verteilung von T-Zellen sowie die Häufigkeit
von Th1-, Th17-Zellen und regulatorischen T-Zellen blieb hingegen unverändert. Im
Gegensatz dazu reduzierte sich die Zahl der im Blut zirkulierenden Gr-1high und
Gr-1low Monozyten in den Ccr6-/-Ldlr-/- Tieren deutlich. Weiter konnte gezeigt werden,
dass über CCR6 in vitro die Adhäsion von Monozyten an inflammatorisch
verändertem Endothel und in vivo die Adhäsion von Leukozyten an das Endothel
der Karotiden vermittelt wird. Des Weiteren wurden in einem air pouch-Modell für
akute Entzündungsreaktionen mittels CCR6 spezifisch Monozyten, aber keine TZellen
rekrutiert.
Summa summarum konnte die Bedeutung von CCR6 auf verschiedenen Ebenen
der Pathogenese der Atherosklerose gezeigt werden: Während CCR6 für die Hypercholesterinämie
assoziierte adaptive Immunantwort entbehrlich ist, reguliert es
die Mobilisierung, Adhäsion und Rekrutierung von Monozyten und kontrolliert über
diese Mechanismen die Akkumulation von Makrophagen und Genese atherosklerotischer
Läsionen. CCR6 und sein Ligand CCL20 könnten somit vielversprechende
Ziele neuer pharmakologischer Therapieansätze sein, um auch die Atherogenese im
Menschen zu unterbinden.
Die Ergebnisse der Dissertation wurden im Dezember 2013 im Journal Thrombosis
and Haematostasis unter dem Titel “CCR6 selectively promotes monocyte mediated
inflammation and atherogenesis in mice“ in geteilter Erstautorenschaft von
Helga Manthey, Clément Cochain und Stefanie Barnsteiner veröffentlicht (PMID:
24114205). / The chemokine receptor CCR6 is expressed by various cell subsets implicated in atherogenesis,
such as monocytes, Th17 and regulatory T cells. In order to further define
the role of CCR6 in atherosclerosis, CCR6-deficient (Ccr6-/-) mice were crossed with
low-density lipoprotein receptor-deficient (Ldlr-/-) mice to generate atherosclerosisprone
mice deficient in CCR6. Compared to Ldlr-/- controls, atherosclerotic burden
in the aortic sinus and aorta were reduced in Ccr6-/-Ldlr-/- mice fed a high fat diet,
associated with a profound depression in lesional macrophage accumulation. Local
and systemic distributions of T cells, including frequencies of Th1, Th17 and regulatory
T cells were unaltered. In contrast, circulating counts of both Gr-1high and
Gr-1low monocytes were reduced in Ccr6-/-Ldlr-/- mice. Moreover, CCR6 was revealed
to promote monocyte adhesion to inflamed endothelium in vitro and leukocyte
adhesion to carotid arteries in vivo. Finally, CCR6 selectively recruited monocytes
but not T cells in an acute inflammatory air pouch model.
We here show that CCR6 functions on multiple levels and regulates the mobilisation,
adhesion and recruitment of monocytes/macrophages to the inflamed vessel, thereby
promoting atherosclerosis, but is dispensable for hypercholesterolaemia-associated
adaptive immune priming. Targeting CCR6 or its ligand CCL20 may therefore be a
promising therapeutic strategy to alleviate atherosclerosis.
The results of this doctoral thesis have been published in December 2013 in Thrombosis
and Haematostasis in equal contribution by Helga Manthey, Clément Cochain
and Stefanie Barnsteiner (PMID: 24114205).
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:17910 |
| Date | January 2019 |
| Creators | Barnsteiner, Stefanie |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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