Ubiquitination is a versatile post-translational modification, regulating a myriad of cellular processes in eukaryotes. Such tight regulation is achieved by ubiquitin chain diversity on the modified substrates. Ubiquitination is a dynamic and reversible process accomplished by the sequential action of three different enzymes. The 600 E3 enzymes operate together with ~2 E1’s, ~40 E2’s, and ~100 deubiquitinases to encode specificity in substrate recognition, recruitment and modification. E3’s are key specificity factors in determining the fate and functions of the modified substrates. Dysfunctions and abnormalities in E3’s can alter biological processes to give rise to diseases, such as cancer, immune and neurodevelopmental disorders. Therefore, it is crucial to understand at a structural level how E3’s work and to devise avenues for therapeutic interventions targeting this class of enzymes.
HUWE1 is a 482-kDa HECT ubiquitin ligase with a growing list of substrates involved in DNA repair, transcription, mitophagy, protein quality control, stress responses, as well as cell proliferation and differentiation. HUWE1 emerged as a key player in various forms of cancer and neurodevelopmental disorders.
The first focus of my study was on a missense mutation in the catalytic HECT domain of HUWE1, Arg4187Cys, previously reported in patients with X-linked intellectual disability syndrome and reported to promote HUWE1 activity.
The second aim of my study was to elucidate the structural mechanisms of two previously identified small-molecule inhibitors of the HUWE1 HECT domain, BI8626 and BI8622. / Die Ubiquitinierung ist eine vielseitige posttranslationale Modifikation, die eine Vielzahl von zellulären Prozessen in Eukaryoten reguliert. Eine solche strenge Regulierung wird durch die Diversität der Ubiquitinketten auf den modifizierten Substraten erreicht. Die Ubiquitinierung ist ein dynamischer und reversibler Prozess, der durch die aufeinanderfolgende Wirkung von drei verschiedenen Enzymen erreicht wird. Die 600 E3-Enzyme arbeiten zusammen mit ~2 E1’s, ~40 E2’s und ~100 Deubiquitinasen, um die Spezifität bei der Substraterkennung, Rekrutierung und Modifikation zu kodieren. E3s sind Schlüsselspezifitätsfaktoren bei der Bestimmung des Schicksals und der Funktionen der modifizierten Substrate. Fehlfunktionen und Anomalien in E3 können biologische Prozesse verändern und Krankheiten wie Krebs, Immun- und neurologische Entwicklungsstörungen hervorrufen. Daher ist es entscheidend, die Funktionsweise von E3 auf struktureller Ebene zu verstehen und Wege für therapeutische Interventionen zu finden, die auf diese Enzymklasse abzielen.
HUWE1 ist eine 482-kDa-HECT-Ubiquitinligase mit einer wachsenden Liste von Substraten, die an DNA-Reparatur, Transkription, Mitophagie, Proteinqualitätskontrolle, Stressreaktionen sowie Zellproliferation und -differenzierung beteiligt sind. HUWE1 entwickelte sich zu einem wichtigen Akteur bei verschiedenen Formen von Krebs und neurologischen Entwicklungsstörungen.
Der erste Schwerpunkt meiner Studie lag auf einer Missense-Mutation in der katalytischen HECT-Domäne von HUWE1, Arg4187Cys, über die zuvor bei Patienten mit X-chromosomalem geistigem Behinderungssyndrom berichtet wurde und von der berichtet wurde, dass sie die HUWE1-Aktivität fördert.
Das zweite Ziel meiner Studie war die Aufklärung der Strukturmechanismen von zwei zuvor identifizierten niedermolekularen Inhibitoren der HUWE1-HECT-Domäne, BI8626 und BI8622.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:29848 |
| Date | January 2024 |
| Creators | Seenivasan, Ayshwarya |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | English |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/doku/lic_mit_pod.php, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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