Para que un fármaco ejerza un efecto clínico, debe actuar dentro de un margen
terapéutico. Existen muchos fármacos que, por sus características químicas, poseen
propiedades biofarmacéuticas inadecuadas, como baja solubilidad y permeabilidad.
Para mejorar estas características y controlar que se mantengan dentro de los límites
terapéuticos pueden utilizarse nanotransportadores.
Los hidróxidos dobles laminares (HDL) son materiales prometedores para este
tipo de aplicaciones. Su estructura deriva de la sustitución isomórfica de la brucita
(Mg(OH)2), donde cierta cantidad de Mg es reemplazado por un metal trivalente,
generando una carga estructural positiva en la lámina del HDL. Para mantener la
neutralidad, estas cargas positivas son neutralizadas con aniones que se ubican entre
las láminas de la estructura. Los HDL son representados por la siguiente fórmula:
[M1-x2+ Mx3+ (OH)2] Ax/nn-.mH2O
donde M2+ y M3+ son los iones divalentes y trivalentes respectivamente y An- es el
anión interlaminar. Éste, puede ser un fármaco, el cual es intercalado en la estructura
del HDL para neutralizar las cargas. Los HDL pueden sintetizarse por diferentes
métodos: coprecipitación, reconstrucción e intercambio iónico.
En este trabajo de tesis se sintetizaron complejos de diferentes fármacos como
vancomicina, ciprofloxacina y valproato de sodio con un HDL a través de diferentes
métodos.
Las muestras sintetizadas fueron caracterizadas por diferentes técnicas para
tener un abordaje integral, como difracción de rayos X, espectroscopia IR, microscopia
electrónica de barrido y de transmisión, movilidad electroforética, entre otras. Los
análisis demostraron la formación de la estructura del HDL en todos los casos, pero
con algunas consideraciones en cuanto a la disposición de cada fármaco en esa
estructura: la vancomicina y parte de la ciprofloxacina quedaron adsorbidas en la
superficie externa y la parte restante de ciprofloxacina y el valproato de sodio lograron
intercalarse dentro del HDL, ocupando las superficies internas de las partículas.
Para la vancomicina se observan diferentes comportamientos cinéticos según el
método de síntesis, donde la liberación del principio activo en la muestra obtenida por
coprecipitación ocurre principalmente como consecuencia de la disolución de la
estructura del HDL, fenómeno que no se observa en la muestra obtenida por
reconstrucción. Para la muestra con ciprofloxacina se observa que a pH ácidos la
liberación del fármaco se da por la disolución del HDL mientras que a valores de pH
neutros-básicos depende del intercambio iónico o desorción de la droga del HDL. Y
para el caso del sólido con valproato, la liberación del mismo depende exclusivamente
del intercambio que se produce con los aniones presentes en la solución. Debido a la
sensibilidad de los HDL en medios ácidos sería necesario algún tipo de recubrimiento
entérico que los proteja de esa degradación.
Es importante destacar algunas consideraciones respecto a las características
fisicoquímicas que deben poseer los fármacos a la hora de seleccionarlos para su
estudio con un HDL:
• Deben ionizarse negativamente a los valores de pH de síntesis;
• Deben ser estables y evitar su degradación en las condiciones de síntesis;
• Mientras mayor sea la relación carga/tamaño de la molécula se lograrán
mejores resultados con respecto al intercalado del fármaco. / Drugs must act within a therapeutic framework in order to exert a clinical
effect. Many drugs possess inadequate biopharmaceutical properties, such as low
solubility and permeability, due to their chemical characteristics. Nanocarriers can be
employed to improve these characteristics and ensure that the drugs remain within
therapeutic limits.
Layered double hydroxides (LDHs) are promising materials for such
applications. Their structure derives from the isomorphic substitution of brucite
(Mg(OH)2), where a certain amount of Mg(II) is replaced by a trivalent metal,
generating a positive structural charge in the LDH layer. To maintain neutrality, these
positive charges are neutralized with anions located between the layers of the
structure. LDHs can be represented by the following formula:
[M1-x2+ Mx3+ (OH)2] Ax/nn-.mH2O
where M2+ and M3+ are divalent and trivalent ions respectively and An- is the interlayer
anion. The interlayer anion can be a drug, which is intercalated into the LDH structure
to neutralize the positive charges. LDHs can be synthesized through different methods:
coprecipitation, reconstruction, and ion exchange.
In this thesis, complexes of different drugs such as vancomycin, ciprofloxacin, and
sodium valproate were synthesized with an LDH using various methods. All synthesized
samples were characterized using different techniques to obtain a comprehensive
approach, including X-ray diffraction, IR spectroscopy, scanning electron microscopy,
transmission electron microscopy, and electrophoretic mobility, among others. The
analyses demonstrated the formation of the LDH structure in all cases, but with some
differences regarding the arrangement of each drug within that structure: vancomycin
and a portion of ciprofloxacin were adsorbed on the external surface, while the
remaining part of ciprofloxacin and sodium valproate were successfully intercalated
into the LDH, occupying the internal surfaces of the crystallites.
Different kinetic behaviors were observed for vancomycin depending on the
synthesis method, where the release of the active principle in the coprecipitation
sample occurred mainly due to the dissolution of the LDH structure, a phenomenon
not observed in the reconstruction sample. For the ciprofloxacin sample, drug release
at acid pH was due to LDH dissolution, while at neutral to basic pH values, it depended
on ion exchange or desorption of the drug from the LDH. In the case of the solid with
valproate, its release depended exclusively on the exchange with the anions present in
the solution. Due to the sensitivity of LDHs to acidic environments, some enteric
coating would be necessary to protect them from degradation.
It is important to highlight some considerations regarding the physicochemical
characteristics that drugs must possess when selecting them for study with LDHs:
• Drugs should ionize negatively at the pH values of synthesis.
• They should be stable and avoid degradation under synthesis conditions.
• Better results in terms of drug intercalation can be achieved with a higher
charge-to-size ratio of the molecule of interest.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uns.edu.ar/oai:repositorio.bc.uns.edu.ar:123456789/6579 |
| Date | 11 July 2023 |
| Creators | Lopez, Nicolas A. |
| Contributors | Avena, Marcelo J., Luengo, Carina V. |
| Publisher | Universidad Nacional del Sur. Departamento de Química |
| Source Sets | Universidad Nacional del Sur |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
| Format | application/pdf |
| Rights | 2 |
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