Mestrado em Medicina e Oncologia Molecular / Master Degree Course in Molecular and Oncology Medicine / Papel do Imatinib na Angiogénese de Cancro da Mama Hormono-dependente
Em estudos anteriores decobrimos que a progesterona é capaz de induzir a expressão do factor de crescimento A derivado das plaquetas (PDGF-A) em células humanas de cancro da mama (células MCF7). Sabendo que o PDGF tem um papel relevante na angiogénese, e que o imatinib tem como alvo o receptor de tirosina-cinase do PDGF (PDGFR), o objectivo do presente trabalho foi examinar o efeito do imatinib em células MCF7, células de músculo liso de aorta humana (HAoSMC) e células endoteliais de veia umbilical humana (HUVEC) tratadas com progesterona. A expressão do PDGFR- fosforilado (activado) foi detectada em células MCF7 e HAoSMC, e, de forma muito ténue, em HUVEC. Os efeitos do imatinib no crescimento celular, apoptose e migração foram então analisados. Nas células MCF7 o imatinib inibiu efectivamente a formação de colónias e a viabilidade celular, avaliada por MTT. A corroborar estes resultados foram também encontrados aumentos significativos na percentagem de células apoptóticas após incubação, das células MCF7, com imatinib. Surpreendentemente, estes efeitos inibitórios foram todos aumentados pela presença de progesterona. Os ensaios de migração celular em células MCF7 também mostraram uma redução na capacidade de migração após tratamento com imatinib. Em concordância com a falta de PDGFR- activo, o imatinib não foi capaz de prevenir o crescimento, sobrevivência e migração das HUVEC. Em contraste, a viabilidade e proliferação das HAoSMC, avaliadas por MTT e BrdU respectivamente, foram inibidas pelo imatinib. Foi ainda encontrado um aumento significativo na percentagem de células HAoSMC apoptóticas após incubação com imatinib. Os ensaios de migração celular mostraram também uma redução na capacidade migratória após tratamento com o fármaco.
Todos estes resultados revelam que o imatinib é capaz de afectar a sobrevivência, crescimento e migração de células MCF7 e HAoSMC. Além disso, a incubação com progesterona parece sustentar a actividade do PDGFR- , promovendo, nestas células, a acção inibitória do imatinib. Assim, este estudo indica que o imatinib pode ser um bom agente terapêutico em cancro da mama hormono-dependente e, possivelmente, contra outras patologias vasculoproliferativas, como a ateroesclerose, em que também existe um crescimento anormal de células do musculo liso.
Ramo de especialização: Angiogénese / In previous studies, we found that progesterone was able to induce the expression of platelet-derived growth factor A (PDGF-A) in human breast cancer MCF7 cells. Knowing that PDGF plays a relevant role in angiogenesis, and that imatinib mesylate targets PDGF receptor tyrosine kinase activity, the aim of the present study was to examine the effects of imatinib on progesterone-treated MCF7 cells, Human Aortic Smooth Muscle Cells (HAoSMC) and Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC). Expression of phosphorylated (activated) PDGFR- was detected in MCF7 cells and HAoSMC, but in a very low extent in HUVEC. The effects of imatinib on cell growth, apoptosis and migration were then analyzed. In MCF7 cells imatinib effectively inhibited anchorage-dependent colony formation, and cell viability as evaluated by MTT assay. Corroborating these findings, a significant increase in the percentage of apoptotic cells was observed when MCF7 cells were treated with imatinib. Surprisingly, these inhibitory effects were all enhanced by the presence of progesterone. Cell migration assays in MCF7 cells did also show a reduction in the migratory capacity after incubation with imatinib. In agreement with the lack of active PDGFR- , imatinib was unable to prevent HUVEC growth, survival or migration ability. In contrast, HAoSMC viability and proliferation were effectively inhibited by imatinib, as evaluated by MTT and BrdU assay, respectively. Supporting these findings, a significant increase in the percentage of apoptotic HAoSMC was also observed after treatment with imatinib. Cell migration assays did also show a reduction in the migratory ability after incubation with imatinib.
Altogether, these facts reveal that imatinib is able to affect MCF7 and HAoSMC survival, growth and migration. Furthermore, incubation with progesterone seems to sustain PDGFR activity, prompting these cells to the inhibitory action of imatinib. Our findings indicate that imatinib might be a good therapeutic agent in progesterone-dependent breast cancer and, possibly, against other vascular-associated disorders, such as atherosclerosis, that carry in common smooth muscle cells abnormal growth.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:up.pt/oai:repositorio-aberto.up.pt:10216/22101 |
| Date | 10 July 2007 |
| Creators | Rocha, Ana Sofia Costa Gomes da |
| Publisher | Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, FMUP |
| Source Sets | Universidade do Porto |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | Dissertação |
| Format | application/pdf, application/pdf, application/pdf |
| Rights | openAccess |
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