Oι ιντεγκρίνες είναι κυτταρικοί υποδοχείς, οι οποίοι αλληλεπιδρούν με την εξωκυττάρια ύλη. Μέχρι σήμερα έχουν ανακαλυφθεί 18α και 8β υπομονάδες συνδυασμός των οποίων δημιουργεί 24 διαφορετικές ιντεγκρίνες . Ο ρόλος τους είναι η σύνδεση της εξωκυττάριας με την ενδοκυττάρια ύλη, καθώς ενεργοποιούν ενδοκυττάρια σηματοδοτικά μονοπάτια που εμπλέκονται στην επιβίωση, μετανάστευση, πολλαπλασιασμό και απόπτωση των κυττάρων, λειτουργίες ζωτικής σημασίας για τον οργανισμό.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η α4β1 ή VLA-4 ιντεγκρίνη, η οποία αποτελείται από μία α4 (155 kDa) και μία β1 (150 kDa) υπομονάδα. Εκφράζεται στα κύτταρα του μυελού των οστών εκτός από τα ουδετερόφιλα και έχει δύο κύριους φυσικούς προσδέτες, το αγγειακό μόριο κυτταρικής προσκόλλησης-1 (VCAM-1) και την φιμπρονεκτίνη. Ο ρόλος της α4β1 ιντεγκρίνης είναι ζωτικός στις φλεγμονώδεις διαταραχές ενώ φαίνεται να εμπλέκεται και στην αγγειογένεση.
Στόχος της παρούσας διατριβής είναι η ανάπτυξη νέων α4β1 κυκλικών πεπτιδικών προσδετών και η μελέτη της δράσης αυτών ως αναστολείς της φλεγμονής και της αγγειογένεσης. Τα συντεθέμενα ανάλογα έχουν μία βασική κυκλική δομή, ενώ τροποποιήσεις έχουν πραγματοποιηθεί τόσο στην Ν-τελική όσο και στην C-τελική αλληλουχία.
Η σύνθεση των αναλόγων πραγματοποιήθηκε με την Fmoc/But μεθοδολογία επί στερεάς φάσεως, χρησιμοποιώντας ως στερεό υπόστρωμα τις ρητίνες 2-χλωροτρίτυλο και την Rink Amide MBHA, για την παραλαβή C-τελικού καρβοξυλίου ή αμιδίου αντίστοιχα. Η βασική κυκλική δομή επιτεύχθηκε μέσω σχηματισμού δισουλφιδικής γέγυρας χρησιμοποιώντας ως οξειδωτικό μέσο διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO) είτε σε υγρή, είτε σε στερεά φάση.
Στην παρούσα φάση, πραγματοποιείται μελέτη των συντεθέντων αναλόγων in vivo στη χοριοαλλαντοϊκή μεμβράνη του εμβρύου όρνιθας (CAM) ως αναστολείς της αγγειογένεσης, ενώ βιολογικά πειράματα θα διεξαχθούν για την πιθανή χρήση αυτών ως αντιφλεγμονώδεις παράγοντες. Επιπρόσθετα, μελετάται η διαμόρφωση των παραπάνω πεπτιδικών αναλόγων, μέσω τεχνικών NMR φασματοσκοπίας και μοριακής μοντελοποίησης. / Integrins are cell surface receptors, which interact with the extracellular matrix. They are heterodimers consisting of α and β subunits. Until now, 18 α subunits and 8 β subunits have been discovered that form 24 different integrins. Their role is the connection of the extracellular matrix with the intracellular cytoskeleton, as they activate intracellular signaling pathways regulating the migration, proliferation, survival and apoptosis of the cells, functions of vital importance for the organism.
An integrin with particular interest is α4β1 or VLA-4 integrin, which consists of a α4 (155 kDa) and a β1 (150 kDa) subunit. It is expressed on bone marrow derived cells, except on neutrophils, and has two main natural ligands, fibronectin and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1). The role of α4β1 is vital for the inflammation process, while it also seems to participate in tumor angiogenesis.
The aim of this research is the development of α4β1 cyclic peptide antagonists and their study as inflammation and tumor angiogenesis inhibitors. The above analogues have a basic cyclic peptide structure, while modifications have been achieved at the N-terminus and C-terminus sequences.
The analogues were synthesised by Fmoc/But solid phase methodology utilizing Rink Amide MBHA and 2-chlorotrityl-chloride resin to provide C-terminal amide and carboxylic acid, respectively. The basic cyclic unit of the above analogues was achieved through the formation of a disulfide bridge, using as oxidant dimethylsulfoxide (DMSO), in either solution or solid phase methodology.
At present, the above analogues are tested in vivo in chick embryo chorioallantoic membrane (CAM) model as anti-angiogenic agents, while biological experiments will be performed for their potential use as anti-inflammatory agents. Furthermore, the conformation of the above peptide analogues is studied in solution environment, by NMR spectroscopy techniques and molecular modeling.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:upatras.gr/oai:nemertes:10889/4627 |
| Date | 03 October 2011 |
| Creators | Δαλέτος, Γεώργιος |
| Contributors | Μαγκαφά, Βασιλική, Daletos, Georgios, Κορδοπάτης, Παύλος, Παπαδημητρίου, Ευαγγελία, Μαγκαφά, Βασιλική |
| Source Sets | University of Patras |
| Language | gr |
| Detected Language | Greek |
| Type | Thesis |
| Rights | 0 |
| Relation | Η ΒΚΠ διαθέτει αντίτυπο της διατριβής σε έντυπη μορφή στο βιβλιοστάσιο διδακτορικών διατριβών που βρίσκεται στο ισόγειο του κτιρίου της. |
Page generated in 0.003 seconds