Encore aujourd'hui, la majorité des analgésiques utilisés en clinique pour le traitement des douleurs modérées à sévères ciblent le récepteur opioïdergique mu (MOP). Toutefois, l'usage répété d'opiacés s'accompagne de plusieurs effets secondaires, comme la constipation, la nausée et la sédation. De plus, il est maintenant bien établi que les différents agonistes de MOP n'ont pas tous le même potentiel analgésique autant qu'ils n'activent pas tous les mêmes cascades de signalisation à un niveau similaire. Ce dernier concept est connu sous l'appellation de sélectivité fonctionnelle. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires menant respectivement à l'effet analgésique et aux effets secondaires devrait ainsi permettre de développer de nouveaux candidats présentant un effet thérapeutique tout en s'accompagnant de peu d'effets secondaires.
La signalisation intracellulaire est habituellement caractérisée via l'utilisation de méthodes ne permettant l'analyse que d'un seul paramètre, tels que la mesure de la mobilisation du calcium intracellulaire ou encore la production d'AMPc. Or, l'étude de la sélectivité fonctionnelle requiert plutôt une approche permettant d'évaluer les réponses cellulaires globales suivant l'activation d'un récepteur. Dans cette optique, plusieurs biosenseurs sans marqueurs ont récemment été développés afin de répondre à ce besoin.
Dans cette étude, nous avons donc utilisé la spectroscopie par résonance des plasmons de surface comme approche sans marquage pour étudier la signalisation de MOP suivant son activation par la morphine et le DAMGO, deux agonistes présentant des propriétés de signalisation nettement distinctes. Plus précisément, trois voies de signalisation de MOP ont été ciblées, soit le couplage aux protéines G, l'activation de ERK1/2 et l'internalisation du récepteur. Malgré le fait que les signaux SPR de la morphine et du DAMGO ne montrent aucune différence notable, les résultats obtenus démontrent que la SPR est une technique très sensible pour étudier la signalisation suivant l'activation de MOP. À cet effet, nos résultats montrent que les signaux SPR sont initiés par l'activation de la protéine Gαi et que les niveaux d'AMPc ainsi que les kinases ERK1/2 contribuent grandement au signal SPR. Finalement, nos résultats démontrent que certains antagonistes de MOP se comportent plutôt comme des agonistes partiels ou inverses.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/5370 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Bourassa, Philippe |
| Contributors | Gendron, Louis, Grandbois, Michel |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Mémoire |
| Rights | © Philippe Bourassa |
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