Résumé : L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare dans laquelle les artères pulmonaires subissent un important remodelage et un recrutement de cellules proinflammatoires dans la paroi. Généralement les patients atteints sont diagnostiqués tardivement. Or, à son stade avancé, l’HTAP est irréversible. Aucun traitement actuel ne permet de soigner définitivement les patients.
Nous émettons l’hypothèse que l’inflammation pourrait être à l’origine de plusieurs dysfonctions cellulaires et que sa résolution pourrait probablement prévenir l’HTAP.
Deux modèles d’HTAP expérimentale ont été utilisés. Le premier met en jeu des artères pulmonaires humaines (APH) cultivées in vitro et rendues hyperréactives et sur lesquelles les effets des Résolvines D1 et E1 ainsi que leurs précurseurs respectifs ont été évalués. Le deuxième est un modèle in vivo bien connu de rats hypertendus à la monocrotaline (MCT) sur lesquels le rôle curatif du MAG-DHA (un monoacylglycéride de l’acide docosahexaénoïque) a été étudié quand l’HTAP est déjà installée.
Les résultats démontrent que 24 h de prétraitement in vitro avec le TNFalpha, l’IL-6 ou l’ET-1 augmente la réactivité pharmaco-mécanique et la sensibilité au Ca2+ des APH stimulées avec 80 mM de KCl, 1 µM de 5-hydroxytryptamine (5-HT), 30 nM U-46619 et 1 µM de PDBu. En revanche, 300 nM de RvD1 ou de RvE1 ainsi que 1µM de MAG-DHA ou de MAG-EPA (monoacylglycéride de l’acide éicosapentaénoïque) renversent les effets induits par les traitements proinflammatoires et vasoconstricteurs. De plus, in vivo, il a été démontré que 7 jours de traitement avec le MAG-DHA peuvent permettre de résoudre le statut inflammatoire dans un modèle d’hypertension pulmonaire induite par la MCT chez le rat. Dans les deux modèles, l’expression de biomarqueurs inflammatoires (TNFalpha, COX-2, STAT3) et les niveaux de phosphorylation des activateurs nucléaires du remodelage tels que c-Fos, c-Jun, NFkB et MMP9 étaient augmentées par les traitements proinflammatoires. Cependant, les expériences d’immuno-buvardage montrent que la RvD1, la RvE1 et leurs précurseurs normalisaient les niveaux de détections de ces marqueurs de l’inflammation.
En conclusion, l’ensemble des données montrent que les Résolvines D1 et E1 ainsi que leurs précurseurs sont des candidats efficaces pour résoudre l’inflammation induite pour prévenir l’hyperréactivité pharmacologique des artères pulmonaires. / Abstract : Pulmonary hypertension (PH) is rare disease characterized by an important remodelling and
proinflammatory cells recruitement into the pulmonary artery wall. Because of the late
diagnostic, the patient care is often performed when PH is at its irreversible and most
severe stage. Unfortunatly, none of the actual treatments are able to cure the patients for the
long term.
We hypothesize that inflammation could be a major event at the origin of all the other
cellular dysfunctions that characterise PH. Resolvins; metabolites from Oméga-3 could
resolve inflammation and potentially prevent or reverse PH.
In the present study, two models of PH have been used. The first one is an in vitro model
involving cultured human pulmonary arteries (HPA) in which inflammatory or
hyperreactive conditions have been induced to evaluate the effects of Resolvin D1 and E1
and their precursors. The second model is a well-known in vivo model of monocrotalineinduced
PH in rats, treated with MAG-DHA (monoacylglyceride form of docosahexaenoic
acid) to evaluate the curative ability of this compound to resolve the disease at its severe
stage.
Results show that 24-h pre-treatment with TNFα, IL-6 or ET-1 increased the reactivity and
Ca2+ sensitivity of HPA as revealed by agonist challenges with: 80 mM KCl, 1 μM 5-
hydroxytryptamine (5-HT), 30 nM U-46619 and 1 μM PDBu. However, 300 nM RvD1 or
RvE1, as well as 1 μM MAG-DHA or MAG-EPA (monoacylglyceride form of
eicosapentaenoic acid) strongly reversed the over responsiveness induced by proinflammatory
and hyperreactive treatments.Moreover, a 7-day treatment with MAG-DHA
is able to resolve the inflammatory status in a rat model of monocrotaline-induced
pulmonary hypertension. In both models, the inflammatory status enhanced the expression
of inflammatory biomarkers (TNF-α, COX-2, STAT-3) as well as the detection of MMP9
and phosphorylated nuclear factors such as P-c-Fos, P-c-Jun and P-NF-κB involved in the
activation of wall remodeling. Hence, RvD1, RvE1 and their precursors normalized the
expression of these inflammatory biomarkers.
In conclusion, Resolvin D1 and E1 and their respective precursors MAG-DHA and MAGEPA
could inhibit inflammation status to prevent and potentially cure pulmonary
hypertension.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/8751 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Hiram, Roddy |
| Contributors | Rousseau, Éric |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse |
| Rights | © Roddy Hiram, Attribution - Pas de Modification 2.5 Canada, Attribution - Pas de Modification 2.5 Canada, http://creativecommons.org/licenses/by-nd/2.5/ca/ |
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