Abstract : Glioblastoma is the most common and aggressive brain cancer in adults. The current standard-of-care treatment includes surgical resection, radiation therapy with concomitant and adjuvant temozolomide (TMZ) chemotherapy. However, the addition of TMZ to radiation therapy only increased the median survival time (MeST) by 2.5 months. This limited improvement is partially attributable to the low accumulation of chemotherapeutic drugs in the brain tumor due to the blood-brain barrier (BBB). Thus, new delivery methods such as intra-arterial, BBB disruption and convection-enhanced delivery (CED) have been proposed to overcome this limitation. Besides, timing tumor irradiation to coincide with the maximal concentration of platinum-DNA adducts could result in improved tumor control.
In this study, CED of cisplatin and oxaliplatin, their respective liposomal formulations Lipoplatin™, Lipoxal™, and carboplatin with or without 15 Gy of radiation therapy has been carried out in F98 glioma bearing Fischer rats to assess their toxicity and MeST. The amount of platinum-DNA adducts in the tumor at 4 h and 24 h after CED was measured and irradiation was administered at these two different time periods to test the concomitant effect. In addition, four liposomal carboplatin formulations with different chemo-physical properties were prepared and their toxicity and MeST were also evaluated in this animal model.
Among the tested platinum drugs, carboplatin and Lipoxal™ demonstrated a highest maximum-tolerated dose of 25 µg and 30 µg respectively. CED of carboplatin showed the longest MeST of 38.5 days, and increased to 54.0 days with the addition of 15 Gy radiation therapy. However, radiation at 4 h after CED of either oxaliplatin or carboplatin did not show any survival improvement when compared to radiation at 24 h, although the quantity of platinum-DNA adducts at 4 h was higher than at 24 h after CED. In the four liposomal carboplatin formulations, anionic pegylated liposomal carboplatin showed the longest MeST of 49.5 days, due to its longer tumoral retention time and probably larger distribution volume in the brain. / Résumé : Le glioblastome est le cancer primaire du cerveau le plus courant et agressif chez
l’adulte. Le traitement standard comprend la résection chirurgicale, la radiothérapie et
la chimiothérapie concomitante et adjuvante avec le témozolomide(TMZ). L'addition
de TMZ combinée la radiothérapie a augmenté la survie médiane (MeST) de 2,5 mois.
Cette faible amélioration est partiellement due à l'accumulation limitée de
médicaments chimiothérapeutiques dans la tumeur cérébrale à cause de la barrière
hémato-encéphalique (BBB). Ainsi, de nouvelles méthodes comme l’injection intraartérielle,
la rupture osmotique de la barrière hémato-encéphalique, la livraison
augmentée par convection (CED) ont été suggérées pour surmonter ce problème. En
plus, l’optimisation de l’irradiation de la tumeur lorsque le maximum d’adduits
platine-ADN est atteint pourrait aboutir à un meilleur contrôle de la tumeur.
Dans cette étude, nous avons injecté par CED le cisplatine, l’oxaliplatine, avec leur
formulation liposomale Lipoplatin™, Lipoxal™ ainsi que le carboplatine avec ou
sans radiation de 15 Gy. La toxicité et le temps de MeST ont été mesurés chez des
rats Fischer porteurs du gliome. La quantité d'adduits platine-ADN dans la tumeur a
été mesurée 4 h et 24 h après CED. L’irradiation de la tumeur a été effectuée à ces
deux temps pour tester l'effet concomitant. En plus, quatre formulations liposomales
de carboplatine avec différentes propriétés chimiophysiques ont été préparées et leur
toxicité et MeST combiné à la radiation ont également été évalués.
Parmi les drogues de platine testées, le carboplatine et Lipoxal™ ont démontré
respectivement la dose maximale tolérée la plus élevée, soit 25 µg et 30 µg. La MeST
du carboplatine était la plus longue avec 38,5 jours qui a augmenté à 54,0 jours avec
l’addition de 15 Gy de radiothérapie. Toutefois, l’irradiation à 4 h après CED
effectuée avec l'oxaliplatine et le carboplatine n'a pas amélioré la MeST comparé à
l’irradiation à 24 h, bien que la quantité d'adduits platine-ADN à 4 h était supérieure à
celle mesurée à 24 h après CED. Pour les quatre formulations liposomales de
carboplatine, celle pégylée négatif a démontré la plus longue MeST, soit 49,5 jours.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/8786 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Shi, Minghan |
| Contributors | Sanche, Léon, Paquette, Benoît, Fortin, David, Guérin, Brigitte |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse |
| Rights | © Minghan Shi, Attribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Partage dans les Mêmes Conditions 2.5 Canada, Attribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Partage dans les Mêmes Conditions 2.5 Canada, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ca/ |
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