A ipalbidina é um alcaloide indolizidínico com propriedades analgésica e antirradicais livres. Este alcaloide possui como fonte natural a Ipomoea alba L., uma espécie de dama-da-noite, sendo isolado das suas sementes na forma de aglicona da ipalbina (ligada à D-glicose). A ipalbidina possui estrutura química relativamente simples, porém sua síntese na forma enantiomericamente pura se apresenta como um desafio sintético. Dentre as inúmeras rotas de síntese da ipalbidina, apenas quatro são enantiosseletivas. Neste trabalho de dissertação é apresentada uma nova estratégia sintética visando a preparação da S-(+)-ipalbidina. A estratégia tem como etapas chaves: uma reação de olefinação (Wittig e Horner-Wadsworth-Emmons); a preparação de uma diazocetona e de α-clorocetonas; e a conversão destas no esqueleto indolizidínico por uma reação de ciclização. Como material de partida para a reação de olefinação foi empregado o S-prolinal protegido (Boc e Cbz). Este aminoaldeído foi empregado como fonte do centro estereogênico e de um dos anéis presentes na estrutura final. A partir das reações de olefinação, foram obtidos compostos carbonílicos α, β-insaturados que, em seguida, sofreram redução da dupla ligação (28-94%). A partir dos produtos hidrogenados, foram preparados ácidos carboxílicos (66-83%) que, em seguida, foram convertidos na diazocetona (32%) e nas α-clorocetonas (34-70% a partir de ilídeos β-ceto sulfoxônios). As α -clorocetonas também foram preparadas a partir de ésteres com bons rendimentos (60-70%). O esqueleto indolizidínico foi obtido a partir da reação de ciclização da diazocetona e das α -clorocetonas, porém os rendimentos não foram satisfatórios e a metodologia deve ser melhorada. Uma α-clorocetona mais simples foi reduzida ao álcool correspondente. A β-cloridrina obtida foi convertida no aminoálcool cíclico (indolizidina monoidroxilada, 16%). A preparação deste aminoálcool cíclico sugere que a metodologia desenvolvida é promissora. A nova estratégia sintética pode levar à síntese da (+)-ipalbidina em seis ou sete etapas (uma rota curta). A funcionalização da α-clorocetona e o melhoramento do método a partir da diazocetona podem também levar à síntese outras indolizidinas. / Ipalbidine is an indolizidine alkaloid with analgesic and antioxidant properties. This alkaloid is isolated from the seeds of Ipomoea alba L., as the aglycone of ipalbine (associated to the D-glucose). The ipalbidine has a relatively simple chemical structure, but its synthesis in the enantiomerically pure form is a synthetic challenge. Although a great number of synthetic routes of ipalbidine have been reported, only four are enantioselective. This dissertation reports new studies toward the synthesis of (+)-ipalbidine. The key steps of the synthetic strategy are: olefination reaction (Wittig or Horner-Wadsworth-Emmons); preparation of a diazoketone and α -chloroketones; and the cyclization reaction from the diazoketone and α -chloroketones. A (Boc and Cbz) protected-S-prolinal was used as the initial reagent. This amino aldehyde was employed as the chiral pool and it provides one the rings necessary to build the indolizidine skeleton. A Wittig reaction (88-94%) and a Horner-Wadsworth-Emmons reaction (60-70%) were evaluated for the first step of the synthesis. α, β-Unsaturated carbonyl compounds were prepared from the olefination reactions and, after that, double bond reduction was carried out under some hydrogenation conditions (28-90%). The carboxylic acids were prepared from the hydrogenated compounds (66-83%). The carboxylic acids were used to prepare the diazoketone (32%) and the α -chloroketones (34-70% from sulfoxonium ylides). The cyclization reaction from the diazoketone and α -chloroketones afforded the indolizidine skeleton, but the yields were not satisfactory. The reaction conditions, in this case, need to have to be improved. The α -chloroketones were also prepared from esters in good yields (60-70%). A simple α -chloroketone was reduced to the corresponding β-chlorohydrin. After the preparation of this β-chlorohydrin, the cyclization afforded a cyclic amino alcohol (a mono hydroxylated indolizidine, in 16% yield). These results suggest a promising methodology. The present strategy on the synthesis of (+)-ipalbidine can provide this alkaloid in six or seven steps (a short route) and can also be applicable to the syntheses of other indolizidine alkaloids.

A ipalbidina é um alcaloide indolizidínico com propriedades analgésica e antirradicais livres. Este alcaloide possui como fonte natural a Ipomoea alba L., uma espécie de dama-da-noite, sendo isolado das suas sementes na forma de aglicona da ipalbina (ligada à D-glicose). A ipalbidina possui estrutura química relativamente simples, porém sua síntese na forma enantiomericamente pura se apresenta como um desafio sintético. Dentre as inúmeras rotas de síntese da ipalbidina, apenas quatro são enantiosseletivas. Neste trabalho de dissertação é apresentada uma nova estratégia sintética visando a preparação da S-(+)-ipalbidina. A estratégia tem como etapas chaves: uma reação de olefinação (Wittig e Horner-Wadsworth-Emmons); a preparação de uma diazocetona e de α-clorocetonas; e a conversão destas no esqueleto indolizidínico por uma reação de ciclização. Como material de partida para a reação de olefinação foi empregado o S-prolinal protegido (Boc e Cbz). Este aminoaldeído foi empregado como fonte do centro estereogênico e de um dos anéis presentes na estrutura final. A partir das reações de olefinação, foram obtidos compostos carbonílicos α, β-insaturados que, em seguida, sofreram redução da dupla ligação (28-94%). A partir dos produtos hidrogenados, foram preparados ácidos carboxílicos (66-83%) que, em seguida, foram convertidos na diazocetona (32%) e nas α-clorocetonas (34-70% a partir de ilídeos β-ceto sulfoxônios). As α -clorocetonas também foram preparadas a partir de ésteres com bons rendimentos (60-70%). O esqueleto indolizidínico foi obtido a partir da reação de ciclização da diazocetona e das α -clorocetonas, porém os rendimentos não foram satisfatórios e a metodologia deve ser melhorada. Uma α-clorocetona mais simples foi reduzida ao álcool correspondente. A β-cloridrina obtida foi convertida no aminoálcool cíclico (indolizidina monoidroxilada, 16%). A preparação deste aminoálcool cíclico sugere que a metodologia desenvolvida é promissora. A nova estratégia sintética pode levar à síntese da (+)-ipalbidina em seis ou sete etapas (uma rota curta). A funcionalização da α-clorocetona e o melhoramento do método a partir da diazocetona podem também levar à síntese outras indolizidinas. / Ipalbidine is an indolizidine alkaloid with analgesic and antioxidant properties. This alkaloid is isolated from the seeds of Ipomoea alba L., as the aglycone of ipalbine (associated to the D-glucose). The ipalbidine has a relatively simple chemical structure, but its synthesis in the enantiomerically pure form is a synthetic challenge. Although a great number of synthetic routes of ipalbidine have been reported, only four are enantioselective. This dissertation reports new studies toward the synthesis of (+)-ipalbidine. The key steps of the synthetic strategy are: olefination reaction (Wittig or Horner-Wadsworth-Emmons); preparation of a diazoketone and α -chloroketones; and the cyclization reaction from the diazoketone and α -chloroketones. A (Boc and Cbz) protected-S-prolinal was used as the initial reagent. This amino aldehyde was employed as the chiral pool and it provides one the rings necessary to build the indolizidine skeleton. A Wittig reaction (88-94%) and a Horner-Wadsworth-Emmons reaction (60-70%) were evaluated for the first step of the synthesis. α, β-Unsaturated carbonyl compounds were prepared from the olefination reactions and, after that, double bond reduction was carried out under some hydrogenation conditions (28-90%). The carboxylic acids were prepared from the hydrogenated compounds (66-83%). The carboxylic acids were used to prepare the diazoketone (32%) and the α -chloroketones (34-70% from sulfoxonium ylides). The cyclization reaction from the diazoketone and α -chloroketones afforded the indolizidine skeleton, but the yields were not satisfactory. The reaction conditions, in this case, need to have to be improved. The α -chloroketones were also prepared from esters in good yields (60-70%). A simple α -chloroketone was reduced to the corresponding β-chlorohydrin. After the preparation of this β-chlorohydrin, the cyclization afforded a cyclic amino alcohol (a mono hydroxylated indolizidine, in 16% yield). These results suggest a promising methodology. The present strategy on the synthesis of (+)-ipalbidine can provide this alkaloid in six or seven steps (a short route) and can also be applicable to the syntheses of other indolizidine alkaloids.

A estrutura básica dos alcaloides indolizidínicos é formada por anéis bicíclicos de cinco e seis membros contendo um átomo de nitrogênio compartilhado na posição 4. Esse sistema de anéis possui grande destaque dentre os alcaloides, pois está presente em um grande número de compostos e apresenta um interessante perfil biológico. A ipalbidina, por exemplo, é um alcaloide indolizidínico com propriedades analgésicas e antioxidantes. Este composto possui estrutura química relativamente simples, entretanto, poucas são as rotas que apresentam sínteses curtas e divergentes, sendo apenas quatro delas enantiosseletivas. Assim, este trabalho de dissertação visa o estudo de uma nova estratégia sintética que permite a preparação da (+)-ipalbidina, bem como de outros alcaloides que possuem o sistema 4-azabiciclo[4.3.0]-non-3-eno com um substituinte fenólico na posição 3. Uma rota promitente para a síntese desses alcaloides (objetivo deste trabalho) é a obtenção do esqueleto indolizidínico a partir da reação de ciclização de uma α-clorocetona funcionalizada derivada do (S)-prolinal protegido (Boc e Cbz). As etapas chaves dessa estratégia são: uma reação de olefinação (Wittig), a preparação de α-clorocetonas, adição do grupo aril a α-clorocetona e a conversão destas no esqueleto indolizidínico por uma reação de ciclização. A α-clorocetona pode ser preparada com rendimentos globais de 56% (Cbz) e 81% (Boc) a partir do (S)-prolinal protegido em apenas 3 etapas: reação de olefinação, seguida de uma reação de redução da olefina obtida e a preparação da α-cloroacetona a partir do éster. A adição do grupo aril a α-clorocetona foi obtida tanto para o grupo Boc (40%) quanto para o grupo Cbz (42%). O α-cloroálcool protegido com Boc foi convertido no esqueleto indolizidínico por meio de uma reação \"one-pot\" de desproteção seguida de ciclização (80%). O produto de ciclização, por sua vez, foi convertido ao análogo inédito da (+)-ipalbidina, a (S)-desoxiipalbidina (30%). Essa estratégia levou a síntese da (S)-desoxiipalbidina em 6 etapas e com rendimento global de 8%. Cabe ressaltar que este tipo de abordagem utilizando α-clorocetonas nunca foi empregado na síntese de alcaloides indolizidínicos, sendo que esta estratégia também poderá ser aplicada a síntese total da (+)-ipalbidina e de outros alcaloides indolizidínicos tais como as fenantroindolizidinas. / The basic structure of indolizidine alkaloids is formed by a five and sixmembered bicyclic ring containing one nitrogen atom shared at the 4 position. This ring system has great prominence among the alkaloids, it is present in a large number of compounds and possess interesting biological profiles. Ipalbidine, for example, is an indolizidine alkaloid with analgesic and anti-oxidant properties. Although this compound has a relatively simple chemical structure, only four enantioselective synthesis are described for this compound. Thus, this dissertation aims to study a new synthetic strategy that allows the preparation of (+)-ipalbidine, as well as other alkaloids having the system 4- azabicyclo[4.3.0]non-3-ene with a phenolic substituent in position 3. A possible interesting route for the synthesis of these alkaloids is to obtain the indolizidine skeleton from a cyclization reaction using a functionalized α-chloroketone (derivative of protected (S)-prolinal (Boc and Cbz)). The key steps of this strategy are: an olefination reaction (Wittig), the preparation of α-chloroketones, addition of aryl group to the α-chloroketones and converting them into the indolizidine skeleton by a cyclization reaction. The α-chloroketones were prepared with overall yields varying from 56 % (Cbz) to 81% (Boc) starting from protected (S)-prolinal in just three steps: olefination reaction , followed by a reduction reaction of the obtained olefin and preparation of the α-chloroketone from an ester . The addition step of the aryl group to α-chloroketone was obtained for both Boc (40%) and Cbz (42%) groups. The Boc-protected α-chloroalcohol was converted to indolizidine skeleton through an \"one-pot\" deprotection reaction, followed by a cyclization reaction (80 %). The cyclization product, in turn, was converted to the novel (+)-ipalbidine analog, (S)-desoxyipalbidine (30 %). This strategy led to the synthesis of (S)-desoxyipalbidine in 6 steps and overall yield of 8 %. It is noteworthy that this type of approach using α-chloroketones was never employed in the synthesis of indolizidine alkaloids, and that strategy can be applied also to the total synthesis of (+)-ipalbidine and other indolizidine alkaloids such as phenanthroindolizidine.

A estrutura básica dos alcaloides indolizidínicos é formada por anéis bicíclicos de cinco e seis membros contendo um átomo de nitrogênio compartilhado na posição 4. Esse sistema de anéis possui grande destaque dentre os alcaloides, pois está presente em um grande número de compostos e apresenta um interessante perfil biológico. A ipalbidina, por exemplo, é um alcaloide indolizidínico com propriedades analgésicas e antioxidantes. Este composto possui estrutura química relativamente simples, entretanto, poucas são as rotas que apresentam sínteses curtas e divergentes, sendo apenas quatro delas enantiosseletivas. Assim, este trabalho de dissertação visa o estudo de uma nova estratégia sintética que permite a preparação da (+)-ipalbidina, bem como de outros alcaloides que possuem o sistema 4-azabiciclo[4.3.0]-non-3-eno com um substituinte fenólico na posição 3. Uma rota promitente para a síntese desses alcaloides (objetivo deste trabalho) é a obtenção do esqueleto indolizidínico a partir da reação de ciclização de uma α-clorocetona funcionalizada derivada do (S)-prolinal protegido (Boc e Cbz). As etapas chaves dessa estratégia são: uma reação de olefinação (Wittig), a preparação de α-clorocetonas, adição do grupo aril a α-clorocetona e a conversão destas no esqueleto indolizidínico por uma reação de ciclização. A α-clorocetona pode ser preparada com rendimentos globais de 56% (Cbz) e 81% (Boc) a partir do (S)-prolinal protegido em apenas 3 etapas: reação de olefinação, seguida de uma reação de redução da olefina obtida e a preparação da α-cloroacetona a partir do éster. A adição do grupo aril a α-clorocetona foi obtida tanto para o grupo Boc (40%) quanto para o grupo Cbz (42%). O α-cloroálcool protegido com Boc foi convertido no esqueleto indolizidínico por meio de uma reação \"one-pot\" de desproteção seguida de ciclização (80%). O produto de ciclização, por sua vez, foi convertido ao análogo inédito da (+)-ipalbidina, a (S)-desoxiipalbidina (30%). Essa estratégia levou a síntese da (S)-desoxiipalbidina em 6 etapas e com rendimento global de 8%. Cabe ressaltar que este tipo de abordagem utilizando α-clorocetonas nunca foi empregado na síntese de alcaloides indolizidínicos, sendo que esta estratégia também poderá ser aplicada a síntese total da (+)-ipalbidina e de outros alcaloides indolizidínicos tais como as fenantroindolizidinas. / The basic structure of indolizidine alkaloids is formed by a five and sixmembered bicyclic ring containing one nitrogen atom shared at the 4 position. This ring system has great prominence among the alkaloids, it is present in a large number of compounds and possess interesting biological profiles. Ipalbidine, for example, is an indolizidine alkaloid with analgesic and anti-oxidant properties. Although this compound has a relatively simple chemical structure, only four enantioselective synthesis are described for this compound. Thus, this dissertation aims to study a new synthetic strategy that allows the preparation of (+)-ipalbidine, as well as other alkaloids having the system 4- azabicyclo[4.3.0]non-3-ene with a phenolic substituent in position 3. A possible interesting route for the synthesis of these alkaloids is to obtain the indolizidine skeleton from a cyclization reaction using a functionalized α-chloroketone (derivative of protected (S)-prolinal (Boc and Cbz)). The key steps of this strategy are: an olefination reaction (Wittig), the preparation of α-chloroketones, addition of aryl group to the α-chloroketones and converting them into the indolizidine skeleton by a cyclization reaction. The α-chloroketones were prepared with overall yields varying from 56 % (Cbz) to 81% (Boc) starting from protected (S)-prolinal in just three steps: olefination reaction , followed by a reduction reaction of the obtained olefin and preparation of the α-chloroketone from an ester . The addition step of the aryl group to α-chloroketone was obtained for both Boc (40%) and Cbz (42%) groups. The Boc-protected α-chloroalcohol was converted to indolizidine skeleton through an \"one-pot\" deprotection reaction, followed by a cyclization reaction (80 %). The cyclization product, in turn, was converted to the novel (+)-ipalbidine analog, (S)-desoxyipalbidine (30 %). This strategy led to the synthesis of (S)-desoxyipalbidine in 6 steps and overall yield of 8 %. It is noteworthy that this type of approach using α-chloroketones was never employed in the synthesis of indolizidine alkaloids, and that strategy can be applied also to the total synthesis of (+)-ipalbidine and other indolizidine alkaloids such as phenanthroindolizidine.

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