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[en] FERROCENE-DERIVED N-ACYLHYDRAZONIC LIGANDS AS METALLOPHORES AND ELECTROCHEMICAL PROBES IN THE CONTEXT OF ALZHEIMER S DISEASE / [pt] LIGANTES N-ACIL-HIDRAZÔNICOS DERIVADOS DO FERROCENO COMO METALÓFOROS E SONDAS ELETROQUÍMICAS NO CONTEXTO DA DOENÇA DE ALZHEIMERMATHEUS SILVA DE MENEZES 06 January 2025 (has links)
[pt] A Doença de Alzheimer (DA) é a maior causa de demência, com cerca de 50 milhões de pacientes em todo mundo em 2020, e este número é projetado para triplicar até 2050, com o custo estimado de 1 trilhão de dólares anualmente. Biometais como cobre e zinco em sua forma iônica são capazes de interagir com o peptídeo beta-amiloide (Abeta), relacionado à doença, deixando-o mais suscetível a agregação, além de contribuírem para o aumento do estresse oxidativo no organismo.A perturbação na homeostase metálica no cérebro, especialmente de cobre e zinco, aumenta o estresse oxidativo no cérebro, gerando espécies reativas de oxigênio (ERO) e nitrogênio (ERN) principalmente através de reações de Fenton e Haber-Weiss. Adicionalmente, cobre e zinco aceleram a agregação de A(beta) ao se ligarem em certos resíduos deste peptídeo.Neste contexto, ligantes conhecidos como metalóforos vêm sido desenvolvidos com objetivo de sequestrar os íons metálicos ligados ao peptídeo ou proteína na finalidade de reduzir os oligômeros de A(beta) e/ou estresse oxidativo induzido por metais. Invés de ligar e sistematicamente remover quaisquer metais dos tecidos, os metalóforos agem a fim de restaurar a homeostase metálica fisiológica através da ligação específica com cobre e/ou zinco, atenuando suas interações anormais com o peptídeo, assim prevenindo a oligomerização.Neste sentido, dois ligantes N-acil-hidrazônicos, com fração eletroativa contendo ferroceno, denominados Feizona e Ferfurona, foram sintetizados e caracterizados com técnicas como FTIR, (1)H NMR, TGA, UV-Vis e XRD. A complexação desses ligantes com Cu(2+) e Zn(2+), bem como sua desprotonação amídica, foram estudadas por voltametria cíclica. Estes ligantes apresentaram capacidade satisfatória em coordenar íons de Cu(2+) em solução em temperatura ambiente, porém necessitam de um meio fortemente básico para coordenarem espécies de Zn(2+). Esta característica indica uma seletividade para íons de Cu(2+)em meio fisiológico.Estudos de estabilidade hidrolítica foram avaliados por espectroscopia eletrônica, mostrando excelente estabilidade configurada pela conjugação eletrônica na estrutura dos compostos. Adicionalmente, a estabilidade fotolítica também foi avaliada por diferentes técnicas, mostrando-se dependente do solvente.O estudo de complexação por voltametria cíclica destes ligantes comprova a dependência de um meio básico para coordenação efetiva de zinco, apresentando perfis sigmoidais duplos para ambos os metais, apontando para diferentes possibilidades na estequiometria de formação destes complexos.Parâmetros farmacológicos calculados foram avaliados utilizando ferramentas disponíveis, apresentando bons resultados teóricos para atravessar barreiras biológicas. As propriedades de potencial eliminação de radicais foram estudadas com radicais superóxidos gerados eletroquimicamente, mostrando eliminação destes radicais com diferenças estatisticamente significativas nas ondas anódicas das espécies de superóxido estudadas.A interação destes ligantes com o peptídeo A(beta)(1-40) foi estimado através de experimentos por voltametria de onda quadrada, mostrando mudanças na corrente do voltamograma, sugerindo uma interação com este peptídeo. O comportamento assintótico da variação de corrente ao longo da adição do peptídeo A(beta)(1-40) indica a saturação na interação dos ligantes com o peptídeo. Como as placas de A(beta) constitui um dos mais importantes marcadores da DA, os sinais eletroquímicos gerados a partir da interação dos ligantes com este marcador demostra o potencial destes compostos como sondas eletroquímicas no contexto dessa doença. / [en] Alzheimer s Disease (AD) is the leading cause of dementia, with around 50 million
patients worldwide in 2020, and this number is projected to triple by 2050, with an
estimated cost of 1 trillion dollars annually. Biometals such as copper and zinc in their ionic
forms can interact with the disease-related beta-amyloid peptide (Abeta), making it more
susceptible to aggregation, in addition to contributing to increased oxidative stress in the
body. In this context, ligands known as metallophores have been developed to sequester
metal ions bound to the peptide in order to reduce A(beta) oligomerization and/or metal-induced
oxidative stress. Instead of binding and systematically removing any metals from tissues,
metallophores aim to act by restoring physiological metal homeostasis through specific
binding with copper and/or zinc, attenuating their abnormal interactions with the peptide.
In this scenario, two N-acylhydrazone ligands, with an electroactive fraction containing
ferrocene, named Feizone and Ferfurone, were synthesized and characterized using
techniques such as FTIR, (1)H NMR, TGA, UV-Vis, and XRD. The complexation of these
ligands towards Cu(2+) and Zn(2+), as well as their amide deprotonation, were studied by cyclic
voltammetry. The hydrolytic and photolytic stabilities were also assessed through
electronic spectroscopy. Their radical scavenging potential was studied towards
electrochemically generated superoxide ions and their suitability as electrochemical probes
was estimated through interaction with the A(beta)(1-40) peptide by square-wave voltammetry.
Both ligands demonstrated satisfactory stability compared to other molecules of the same
class, also showing radical scavenging potential with statistically significant differences in
the anodic waves of superoxide species. Additionally, experiments involving the full-length A(beta)(1-40) showed current changes in the voltammogram, suggesting their interaction
with this peptide. Since plaques formed by A(beta) are one of the main hallmarks of AD, these
ligands show potential as electrochemical probes in the context of the disease.
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