[pt] A doença de Alzheimer (DA) é atualmente a forma mais comum de demência. A perda sináptica no nível do sistema neurotransmissor, a presença de placas amilóides extracelulares e emaranhados neurofibrilares intracelulares são importantes eventos que diferenciam, no nível celular, a DA dentre outras demências. Do ponto de vista químico, é bem conhecido que o peptídeo A(beta) coordena os metais fisiológicos, como Cu e Zn, os quais, no cérebro de pacientes com DA, estão mal distribuídos e concentrados em placas amilóides. Apesar da agregação do peptídeo A(beta) ser uma das características mais marcantes da patogênese da DA, a função das placas extracelulares composta por esse peptídeo não é totalmente compreendida. A hipótese que a neurotoxicidade de A(beta) é melhor explicada pela sua forma oligomérica é bastante aceita pela comunidade cientifica. Há evidências que suportam a ligação entre metais fisiológicos e oligomerização de A(beta). Os compostos atenuadores de interação metal-proteína (MPACs, do inglês, Metal-Protein Attenuating Compounds) são uma classe promissora de compostos para o tratamento da DA que diferem dos agentes quelantes fortes, porque, ao invés de remover metais sistematicamente, esses corrigem interações anormais com A(beta), inibindo a oligomerização de A(beta), além de prevenir reações redox que podem gerar espécies reativas de oxigenio tóxicas. Neste contexto, o presente trabalho avalia quatro compostos com potencial para atuar como MPAC, a saber, INHHQ, HPCIH, H2QBS e INHOVA. Entre esses, três (INHHQ, HPCIH e INHOVA) pertencem à classe química de aroíl-hidrazonas. A estabilidade de cada composto foi testada durante 30 h em misturas de água/DMSO em diferentes concentrações, a fim de definir a melhor condição para os estudos biológicos, e um padrão de estabilidade adequado foi observado para todos os compostos, com exceção do INHOVA, que se demonstrou muito sensível à hidrólise. INHHQ, HPCIH e H2QBS foram analisados in vitro para avaliar a capacidades de competir com A(beta) para Cu e Zn, por análises de RMN (1)H e (1)H x (15)N HSQC: INHHQ e HPCIH apresentaram perfis de sequestro de metais similares e H2QBS mostrou uma maior capacidade para a remoção de íons metálicos do A(beta). Estudos celulares foram realizados a fim de avaliar a citotoxicidade. INHHQ e HPCIH apresentaram os perfis mais promissores, sugerindo que tais toxicidades sejam relacionadas à sobre-expressão da proteína precursora amiloide (APP, do inglês: Amyloid precursor protein). Ambas as substâncias foram avaliadas quanto a sua capacidade de afetar a rota do APP por meio de análises proteômicas em uma linha celular que sobre-expressa APP. Os resultados sugeriram a possível interação dos compostos com as gama-secretases. Foram realizados ensaios de toxicidade aguda in vivo, não apresentando letalidade em doses de até 200 mg kg(-1) . Foram avaliados parâmetros bioquímicos, tais como as concentrações de GSH e Fe, Cu e Zn em cérebro, fígado, coração e rins. Os resultados sugeriram que H2QBS possui alta capacidade para deslocar os biometais em ratos, quando administrado em doses elevadas. Estudos de efetividade in vivo foram realizados para avaliar a capacidade da substância mais promissora, ou seja, INHHQ, de afetar o comportamento em modelos animais. Para esse propósito, ansiedade e memória foram avaliadas em camundongos, através dos testes de Labirinto em Cruz Elevado, Campo Aberto e Reconhecimento de Novo Objeto. Os resultados indicaram que o tratamento com INHHQ não altera a resposta defensiva relacionada ao medo/ansiedade e que doses de 10 mg kg(-1) ou maiores induzem comprometimento cognitivo temporário em camundongos saudáveis. Finalmente, provou-se que uma dosagem INHHQ inócua de 1 mg kg(-1) evita problemas de memória a curto e longo prazos induzidos pela infusão de oligômeros de Aβ em camundongos. Os resultados relatados nesta tese apontam para o INHHQ como um bom candidato p / [en] Alzheimer s disease (AD) is currently the most common form of dementia worldwide. The synaptic loss at the neurotransmitter system level and the presence of extracellular amyloid plaques and intracellular neurofibrillary tangles are major events that identify AD among other dementias, at the cellular level. From a chemical point of view, it is well-known that A(beta) peptide coordinates physiological metals, such as Cu and Zn, which, in AD patients brain, are poorly distributed and concentrated in amyloid plaques. Despite the fact that aggregation of the A(beta) peptide is one of the most important features of AD pathogenesis, the function of the extracellular plaques composed by this peptide is not fully understood. The hypothesis that A(beta) neurotoxicity is best explained by its oligomeric form is well accepted. There are evidences supporting the link between physiological metals and oligomerization of A(beta). Metal-Protein Attenuating Compounds (MPACs), a promising class of compounds for the management of AD and differ from strong chelating agents, once, instead of systematically removing metals, they correct abnormal interactions with A(beta), inhibiting the A(beta) oligomerization, as well as preventing redox reactions that can ultimately generate harmful reactive oxygen species (ROS). In this context, the present work evaluates four compounds with potential to act as MPACs, namely, INHHQ, HPCIH, H2QBS and INHOVA. Among them, three substances (INHHQ, HPCIH and INHOVA) belong to the chemical class of aroylhydrazones. The stability of each compound was tested over 30 h in water/DMSO mixtures of different concentrations in order to define the best condition for the biological studies and a suitable stability pattern was observed for all compounds, with the exception of INHOVA, which showed high sensibility to hydrolysis. INHHQ, HPCIH and H2QBS were analyzed in vitro in order to evaluate their ability to compete with A(beta) for Cu and Zn, by (1)H and (1)H x (15)N HSQC NMR analyses: a similar metalsequestering profile for INHHQ and HPCIH was observed, H2QBS, on the other hand, showed a higher capacity for the removal of metal ions from A(beta). Cell studies were performed in order to assess cytotoxicity. INHHQ and HPCIH showed the most promising profiles, suggesting that their toxicity was related to the amyloid precursor protein (APP) overexpression. Both substances were then evaluated concerning their capacity to affect the APP pathway by means of proteomic analyses in an exposed APP-overexpressing cell line. Results suggest possible interaction of both compounds with γ-secretases. In vivo acute toxicity assays were performed, showing no lethality at doses up to 200 mg kg(-1). Several biochemical parameters, such as GSH and Fe, Cu and Zn concentrations in brain, liver, heart and kidneys were evaluated. The results suggested that H2QBS present high capacity to displace biometals in rats, when high doses are administered. In vivo effectiveness studies were performed in order to evaluate the capacity of the most promising substance, i.e., INHHQ, of affecting behavior in animal models. For this purpose, anxiety and memory were evaluated in mice, through Elevated Plus Maze, Open Field and Novel Object Recognition tests. The results indicated that INHHQ treatment does not alter the fear / anxiety-related defensive responses and that doses of 10 mg kg(-1) or higher induce temporary cognitive impairment in healthy mice. Finally, it was proved that an innocuous INHHQ dosage of 1 mg kg (-1) does prevent short- and long-term memory impairment induced by A(beta) oligomers infusion in mice. The findings reported in this thesis definitively point to INHHQ as a good candidate for further pre-clinical trials, as a potential MPAC for AD treatment.