Interluekin-23 (IL-23) is a pro-inflammatory cytokine critical to the regulation of innate and adaptive immune responses. The main role for this cytokine is in the proliferation and differentiation of the IL-17 producing CD4 T helper cell, Th17. Virus infection deregulates IL-23 expression and function, but little is known about the mechanism behind this phenomena. Here, I demonstrate a reduction of Toll like receptor (TLR) ligand-induced IL-23 expression in lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV)-infected bone marrow-derived dendritic cells (BMDCs), indicating that a function of these cells is disrupted during virus infection. I propose a mechanism of TLR ligand-induced IL-23 expression inhibition upon LCMV infection via the deactivation of p38, AP-1, and NF-κB. Further analysis revealed a direct relationship between LCMV infection with the IL-10 and SOCS3 expression. To understand IL-23 function, I characterized IL-23-induced JAK/STAT signalling pathway and IL-23 receptor expression on human CD4 T cells. My results demonstrate that IL-23 induces activation of p-JAK2, p-Tyk2, p-STAT1, p-STAT3, and p-STAT4 in CD4 T cells. For the first time I show that IL-23 alone induces the expression of its own receptor components, IL-12Rβ1 and IL-23Rα, in CD4 T cells. Blocking JAK2, STAT1, and STAT3 activation with specific inhibitors detrimentally effected expression of IL-23 receptor demonstrating that activation of JAK/STAT signalling is important for IL-23 receptor expression. I also addressed the effect of viral infection on IL-23 function and receptor expression in CD4 T cells using cells isolated from HIV positive individuals. These studies were based on earlier reports that the expression of IL-23 and the IL-23 receptor are impaired during HIV infection. I demonstrate that the phosphorylation of JAK2, STAT1, and STAT3 induced by IL-23, as well as IL-23 receptor expression are deregulated in CD4 T cells isolated from HIV positive individuals. This study has furthered the understanding of how the expression and function of IL-23 is regulated during viral infections. / Thesis (Ph.D, Microbiology & Immunology) -- Queen's University, 2011-08-24 07:52:24.898

La Valvola Aortica Bicuspide (BAV) rappresenta la più comune anomalia cardiaca congenita, con un’incidenza dello 0,5%-2% nella popolazione generale. Si caratterizza per la presenza di due cuspidi valvolari anziché tre e comprende diverse forme. La BAV è frequentemente associata agli aneurismi dell’aorta toracica (TAA). La dilatazione dell’aorta espone al rischio di sviluppare le complicanze aortiche acute. Materiali e metodi Sono stati reclutati 20 probandi consecutivi sottoposti a chirurgia della valvola aortica e dell'aorta ascendente presso l'Unità di Chirurgia Cardiaca di Policlinico S.Orsola-Malpighi di TAA associata a BAV. Sono stati esclusi individui con una condizione sindromica predisponente l’aneurisma aortico. Ciascun familiare maggiorenne di primo grado è stato arruolato nello studio. L’analisi di mutazioni dell’intero gene ACTA2 è stata eseguita con la tecnica del “bidirectional direct sequencing”. Nelle forme familiari, l’intera porzione codificante del genoma è stata eseguita usando l’exome sequencing. Risultati Dopo il sequenziamento di tutti i 20 esoni e giunzioni di splicing di ACTA2 nei 20 probandi, non è stata individuata alcuna mutazione. Settantasette familiari di primo grado sono stati arruolati. Sono state identificate cinque forme familiari. In una famiglia è stata trovata una mutazione del gene MYH11 non ritenuta patogenetica. Conclusioni La mancanza di mutazioni, sia nelle forme sporadiche sia in quelle familiari, ci suggerisce che questo gene non è coinvolto nello sviluppo della BAV e TAA e, l’associazione che è stata riportata deve essere considerata occasionale. L’architettura genetica della BAV verosimilmente dovrebbe consistere in svariate differenti varianti genetiche che interagiscono in maniera additiva nel determinare un aumento del rischio. / The bicuspid aortic valve (BAV) is the most common congenital cardiac abnormality, with an incidence of 0.5% -2% in the general population. BAV is characterized by the presence of two valve cusps rather than three, and includes various forms. BAV is frequently associated with thoracic aorta aneurysms (TAA).The pathological dilatation of the aorta exposes these patients at risk of acute aortic complications associated with aneurysms, including dissection or rupture. Materials and methods We recruited 20 consecutive probands who underwent surgery of the aortic valve and ascending aorta at the Cardiac Surgery Unit of Policlinico S.Orsola-Malpighi for TAA associated with BAV, and who had their first degree relatives available. Individuals with a syndromic condition predisposing to aortic aneurysm were excluded. Each first degree family member (age> 18 years old) was recruited. Mutational analysis of the entire ACTA2 gene by bidirectional direct sequencing of amplified genomic DNA fragment with intron-based was performed. In the familiar forms, the entire coding portion of the genoma was done using the exome sequencing. Results After sequencing all 20 exons and splice junctions of ACTA2 in our 20 probands, no mutation was detected.Seventy-seven first-degree familiar members were enrolled in our study.Five familiar cases are identified: 2 of these underwent surgery for BAV and one for BAV+TAA.In one family we found a mutation on MYH11 gene but it was considered not pathogenic. Conclusion The lack of ACTA2 mutations, both in sporadic and in familiar forms, suggests that this gene is not involved in the development of BAV and TAA and their association, which was reported, has to be considerate occasional. In conclusion, the genetic architecture of the BAV would likely consist of several genetic variants that interact in an additive in determining an increased risk of development of BAV and dilatation of the thoracic aorta.

Orientador: Prof. Stella Regina Reis da Costa , D.Sc. / Dissertação apresentada ao Curso de Mestrado em Sistemas de Gestão da Universidade Federal Fluminense como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Sistemas de Gestão / Muitas são as formas e os conceitos teóricos a respeito da auditoria. No setor público ela ganha maior importância, pois trata-se da análise dos atos e fatos que envolvem a gestão de recursos oriundos do contribuinte. Com a introdução de alguns paradigmas / Many are the shapes and the theoretical concepts concerning the audit. In the public sector it becomes more important because it is the analysis of acts and events that involve the management of funds from the taxpayer's pocket. With the introduction of s / Made available in DSpace on 2018-02-14T18:06:19Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011. Added 1 bitstream(s) on 2019-02-13T19:05:50Z : No. of bitstreams: 1 000009a3.pdf: 1569230 bytes, checksum: 75acc7fd374cce2f0e91dc33c4edbae7 (MD5)

Étant donné leur capacité à se dégrader à l'intérieur du corps, les implants biodégradables ont fait l'objet de nombreuses recherches médicales. Parmi tous les matériaux, c'est le magnésium, un élément indispensable du corps humain, qui conduit aux résultats les plus favorables car son module d'Young est similaire à celui de l'os. De ce fait, les méthodes adoptées afin d'améliorer le comportement du magnésium pur vis-à-vis de la corrosion sont les suivantes: a)Ajout d'éléments d'alliage comme le zinc, le calcium et l'erbium (Mg-2Zn-2Er, Mg-2Zn-0.6Ca-1Er, etc.) pour contrôler le comportement de dégradation b) Procédés secondaires tels que l'extrusion pour modifier sa microstructure c)Revêtements de surface à base de fluorure pour mieux protéger la surface. La première partie de cette thèse porte sur la caractérisation microstructurale d'alliages. La caractérisation microstructurale révèle la présence de MgZn2, de phases W (Mg3Zn3Er2) et i (Mg3Zn6Er) dans différents alliages. L'évaluation des propriétés mécaniques a révélé une augmentation des propriétés de traction et de compression des alliages ternaires et quaternaires par rapport aux alliages de Mg et de Mg-2Zn. Ces propriétés mécaniques améliorées sont attribuées à une réduction de la taille des grains, à la présence d'atomes de soluté et à des phases secondaires. Mg-2Zn-2Er et Mg-3Zn-0.5Er présentaient une résistance à la corrosion améliorée en raison de la microstructure à granulométrie fine et d'une répartition uniforme des phases secondaires. La viabilité cellulaire a été améliorée avec l'épaisseur du temps de revêtement et ces alliages pourraient servir de candidats potentiels pour d'autres tests in vivo. / With the ability to bio-degrade and thereby reducing the stress-shielding effect, biodegradable implants are of great importance in medical research. Among all the materials, magnesium is the one which shows promising results being bio-degradable and with the properties comparable with its young's modulus to that of bones. In the present study, the approaches adopted to improve the mechanical and corrosion behaviors of pure magnesium using carefully chosen: (a) Alloying elements like zinc, calcium and erbium (Mg-2Zn-2Er, Mg-2Zn-0.6Ca-1Er, etc.) to control the degradation behavior (b) Secondary processes like extrusion to alter and improve the microstructure (c) Surface treatments like fluoride coatings to further protect the surface to resist the rapid dissolution. The first part of this thesis focuses on the microstructural characterization of as-DMDed and as-extruded alloys. The microstructural characterization (XRD and TEM) reveals the presence of MgZn2, W-phase (Mg3Zn3Er2) and i-phases (Mg3Zn6Er) in different alloys. The mechanical property assessment revealed an increment in the tensile and compressive properties of ternary and quaternary alloys as compared to pure Mg and Mg-2Zn binary alloy. These values are attributed to a reduction in grain size, presence of solute atoms and secondary phases. Mg-2Zn-2Er and Mg-3Zn-0.5Er showed enhanced corrosion resistance due to the fine grain sized microstructure and a uniform distribution of secondary phases. The cell viability values were enhanced with increased coating time and it was found that these alloys could serve as potential candidates for further in-vivo tests to establish their applicability.

L'intervento di connessione cavo-polmonare totale (TCPC) nei pazienti portatori di cuore univentricolare, a causa della particolare condizione emodinamica, determina un risentimento a carico di numerosi parenchimi. Scopo della ricerca è di valutare l'entità di questo danno ad un follow-up medio-lungo. Sono stati arruolati 115 pazienti, sottoposti ad intervento presso i centri di Cardiochirurgia Pediatrica di Bologna (52 pz) e Torino (63 pz). Il follow-up medio è stato di 125±2 mesi. I pazienti sono stati sottoposti ad indagine emodinamica (88 pz), test cardiopolmonare (75 pz) e Fibroscan ed ecografia epatica (47 pz). La pressione polmonare media è stata di 11.5±2.6mmHg, ed in 12 pazienti i valori di pressione polmonare erano superiori a 15mmHg. La pressione atriale media era di 6.7±2.3mmHg ed il calcolo delle resistenze vascolari polmonari indicizzate (RVP) era in media di 2±0.99 UW/m2. In 29 pazienti le RVP erano superiori a 2 UW/m2. La VO2 max in media era pari a 28±31 ml/Kg/min, 58±15 % del valore teorico. La frequenza cardiaca massima all'apice dello sforzo era di 151±22 bpm, pari al 74±17% del valore teorico. Il Fibroscan ha fornito un valore medio di 17.01 kPa (8-34.3kPa). Cinque pazienti erano in classe F2, 9 pazienti in classe F3 e 33 pazienti risultavano in classe F4. Nei pazienti con follow-up maggiore di 10 anni il valore di stiffness epatica (19.6±5.2kPa) è risultato significativamente maggiore a quello dei pazienti con follow-up minore di 10 anni (15.1±5.8kPa, p<0.01). La frequenza cardiaca massima raggiunta durante lo sforzo del test cardiopolmonare è risultata significativamente correlata alla morfologia del ventricolo unico, risultando del 67.8±14.4% del valore teorico nei pazienti portatori di ventricolo destro contro il 79.6±8.7% dei portatori di ventricolo sinistro (p=0.006). L'intervento di TCPC determina un risentimento a carico di numerosi parenchimi proporzionale alla lunghezza del follow-up, e necessita pertanto un costante monitoraggio clinico-strumentale multidisciplinare. / Single ventricle patients are treated with total cavo-pulmonary connection (TCPC) operation that, for the particular hemodynamic condition, can cause a multiorgan damage. Aim of the research is to evaluate the amount of this damage at a medium-long term follow-up. One hundred fifteen patients, operated in the Pediatric Cardiac Surgery Department of Bologna (52 pts) and Torino (63 pts), were enrolled. Mean follow-up was 125±2 months. Patients underwent hemodynamic evaluation (88 pts), cardiopulmonary exercise testing (CPET) (75 pts) and Fibroscan and hepatic echography (47 pts). Mean pulmonary artery pressure (PAP) was 11.5±2.6mmHg, and in 12 patients was more than 15mmHg. Mean atrial pressure was 6.7±2.3 mmHg and mean pulmonary vascular resistances (PVR) was 2±0.99 WU/m2. In 29 patients, PVR were more than 2 WU/m2. Mean peak VO2 was 28±31 ml/Kg/min, 58±15 % of the theoretic value. Mean peak heart rate during exercise was 151±22 bpm, 74±17% of the theoretic value. Mean hepatic stiffness evaluation at Fibroscan was 17.01 kPa (8-34.3 kPa). Five patients were in Metavir class F2, 9 in F3 e 33 in F4 class. Among patients with a longer than 10 years follow-up, hepatic stiffness evaluation was significantly higher (19.6±5.2 kPa) than in patients with shorter follow-up (15.1±5.8 kPa, p<0.01). Peak heart rate at CPET was significantly related to single ventricle morphology, resulting 67.8±14.4% of the theoretic value in right single ventricle patients and 79.6±8.7% in left single ventricle patients (p=0.006). TCPC operation cause a multiorgan damage proportional to follow-up length, and for this reason deserve a constant multidisciplinary clinico-instrumental monitoring.

La BCPA e’ ormai utilizzata routinariamente come stadio intermedio della palliazione di Fontan nel trattamento dei cuori funzionalmente univentricolari e si conferma intervento a ridotta mortalità e morbilità. La crescita delle arterie polmonari dopo BCPA è abbastanza variabile ed imprevedibile, le dimensioni indicizzate dei rami principali sembrano tendenzialmente ridotte, tranne quelle dell’arteria lobare inferiore destra, la quale beneficerebbe del flusso preferenziale della BCPA. Proprio i pazienti con arterie polmonari più piccole mostrerebbero un maggior incremento di dimensioni delle stesse dopo BPCA. Il ruolo ed i vantaggi del flusso accessorio nella BCPA sono ancora da definire; tuttavia sembrerebbe offrire vantaggi in termini di crescita delle arterie polmonari, soprattutto il ramo lobare sinistro, e di miglior outcome dopo TCPC. / BCPA has been routinely utilized as intermediate step to Fontan operation in patients with functionally single ventricle. After 40 years since its introduction still confirms good results with low complication and mortality rate. Pulmonary arteries growth after BCPA is rather variable and inconstant with a widely reported Nakata-index reduction after some months. Right lower lobe pulmonary index instead increases significantly, possibly due to preferential blood flow after BCPA. Patients with smaller pulmonary arteries at the beginning seem to benefit of a more effective pulmonary arteries growth. Accessory source of pulmonary blood flow at the BCPA still bares uncertain efficacy and benefits, even thought it seems to be associated with a better pulmonary artery growth, particularly left lower lobe, and better TCPC results.

La terapia di resincronizzazione cardiaca (TRC) è un presidio non farmacologico che riduce la mortalità e la morbosità nei pazienti con scompenso refrattario alla terapia medica. La maggior parte dei dati riguardanti gli effetti della TRC coinvolgono i pazienti con le indicazioni consolidate seguenti: classe NYHA III-IV, ritardo della conduzione ventricolare (QRS>opp= 20 msec), disfunzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra >opp= 35%) e ritmo sinusale (RS). Mentre è noto che la fibrillazione atriale permanente (FA) sia presente in una porzione consistente dei pazienti con scompenso cardiaco, vi sono pochi dati riguardanti la sopravvivenza e gli effetti a lungo-termine della TRC in pazienti con scompenso cardiaco e fibrillazione atriale (FA); la maggior parte degli studi sono osservazionali ed hanno dimostrato che la TRC potrebbe conferire dei benefici a corto e medio termine anche in pazienti con FA permanente. Solo recentemente un ampio studio osservazionale ha descritto che, a lungo-termine, la TRC migliora significativamente la capacità funzionale, la frazione di eiezione e induce il rimodellamento inverso del ventricolo sinistro solamente in quei pazienti con FA dove la TRC viene combinata con l’ablazione del nodo atrio-ventricolare (NAV). La strategia ablativa del NAV infatti conferendo una stimolazione completa e costante, permette di eliminare gli effetti del ritmo spontaneo di FA (ritmo irregolare e tendenzialmente tachicardico) cheinterferisce in maniera importante con la stimolazione biventricolare in particolare durante gli sforzi fisici. Sulla base di queste premesse il presente studio si propone di valutare gli effetti a lungo-termine della TRC su pazienti con scompenso cardiaco e FA permanente focalizzando su due aspetti principali: 1) confrontando la sopravvivenza di pazienti con FA permanente rispetto ai pazienti in RS; 2) confrontando la sopravvivenza di pazienti in FA suddivisi secondo la modalità di controllo della frequenza con somministrazione di farmaci antiaritmici (gruppo FA-farm) oppure mediante controllo ablazione del NAV (gruppo FA-abl). Metodi e risultati: Sono presentati i dati di 1303 pazienti sottoposti consecutivamente ad impianto di dispositivo per la TRC e seguiti per un periodo mediano di 24 mesi. Diciotto pazienti sono stati persi durante il follow-up per cui la popolazione dello studio è rappresentata da una popolazione totale di 1295 pazienti di cui 1042 in RS e 243 (19%) in FA permanente. Nei pazienti con FA il controllo della frequenza cardiaca è stato effettuato mediante la somministrazione di farmaci anti-aritmici (gruppo FA-farm: 125 pazienti) oppure mediante ablazione del NAV (FA-abl: 118 pazienti). Rispetto ai pazienti in RS, i pazienti in FA permanente erano significativamente più vecchi, più spesso presentavano eziologia nonischemica, avevano una frazione di eiezione più elevata al preimpianto, una durata del QRS minore e erano più raramente trattati con un defibrillatore. Lungo un follow-up mediano di 24 mesi, 170/1042 pazienti in RS e 39/243 in FA sono deceduti (l’incidenza di mortalità a 1 anno era di 8,4% e 8,9%, rispettivamente). I rapporti di rischio derivanti dall’analisi multivariata con il 95% dell’intervallo di confidenza (HR, 95% CI) erano simili sia per la morte per tutte le cause che per la morte cardiaca (0.9 [0.57-1.42], p=0.64 e 1.00 [0.60-1.66] p=0.99, rispettivamente). Fra i pazienti con FA, il gruppo FA-abl presentava una durata media del QRS minore ed era meno frequentemente trattato con il defibrillatore impiantabile rispetto al gruppo FA-farm. Soli 11/118 pazienti del FA-abl sono deceduti rispetto a 28/125 nel gruppo FA-farm (mortalità cumulativa a 1 anno di 9,3% e 15,2% rispettivamente, p<0.001), con HR, 95% CI per FA-abl vs FA-farm di 0.15 [0.05-0.43],,p<0.001 per la mortalità per tutte le cause, di 0.18 [0.06-0.57], p=0.004 per la mortalità cardiaca, e di 0.09 [0.02-0.42], p<0.002 per la mortalità da scompenso cardiaco. Conclusioni: I pazienti con scompenso cardiaco e FA permanente trattati con la TRC presentano una simile sopravvivenza a lungo-termine di pazienti in RS. Nei pazienti in FA l’ablazione del NAV in aggiunta alla TRC migliora significativamente la sopravvivenza rispetto alla sola TRC; questo effetto è ottenuto primariamente attraverso una riduzione della morte per scompenso cardiaco.

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La présente recherche étudie les pratiques sociales se donnant à voir sur les scènes locales, comprises comme ensembles d’acteurs variés que sont les musiciens, les intermédiaires et les auditeurs. Cette thèse entend contribuer à la compréhension des modalités d’engagement des musiciens, pluriactifs ou intermittents, dans des pratiques mues par la volonté d’exprimer leur singularité, mais en tension avec le régime d'une communauté locale qui accorde sa reconnaissance. Il s’agit d’identifier sur le territoire Nord de France ces pratiques façonnées par des représentations sociales plurielles et des tensions entre monde vécu et réalités contraintes. Un double cadre théorique combinant les sociologies compréhensive et pragmatique est mobilisé. La période étudiée est de cinq ans (2009-2013) et l’étude empirique repose sur deux démarches méthodologiques. Une analyse qualitative réalisée à partir d’entretiens semi-directifs et non-directifs menés auprès de cinquante-deux acteurs concernés de diverses façons par les scènes locales (musiciens, intermédiaires associatifs ou privés et politiques). Et une enquête quantitative dont l’objectif est de vérifier les constatations empiriques quant aux pratiques et profils des musiciens, l’échantillon étant constitué de musiciens de la métropole lilloise. Les résultats révèlent l'ambivalence des représentations de l’ensemble des acteurs concourant à la formation des scènes locales. La dimension coopérative des pratiques et leur inscription dans des conditions matérielles favorisées par l’ère numérique ont été mises en évidence. Enfin la valorisation de la dimension artisanale des projets constitue un des enjeux majeurs pointés par cette recherche. / The present research studies the social practices to be observed on local scenes, i.e. groups of various actors as musicians, “support systems” and audiences. This thesis contributes to the understanding of the way creators are committed to practices driven by a desire to express their singularity. What is at stake here is to identify how these practices have been shaped by pluralist social representations in northern France. A dual theoretical framework combines both comprehensive and pragmatic sociologies. The period under study spans 5 years from 2009 to 2013 and the empirical study lies on two methodological approaches. On the one hand, a qualitative analysis based upon both semi-structured and unstructured interviews with 52 respondents that were involved one way or another on local scenes, be they artists or associate private or political intermediaries. On the other hand, a quantitative survey used to verify the empirical data relative to the practices and profiles of the musicians, the sample being made of musicians from the city of Lille. The results show the ambivalence in the representation of all the actors that contribute to the formation of local scenes. The cooperative dimension of such practices in keeping with material conditions favored by the digital era have been underlined. Finally, the artisan dimension of the projects represents one of the major stakes this research highlights.

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