Estudos apontam a substância cinzenta periaquedutal (PAG) como um sítio crítico para a expressão de vários comportamentos motivados. A porção rostrolateral da PAG (PAGrl), tem um papel chave na regulação da motivação na caça predatória, e modularia mecanismos de recompensa associados ao comportamento alimentar e busca por droga, a partir de projeções para área tegmental ventral e núcleo acumbens; o que dependeria da ligação com neurônios orexinérgicos da área hipotalâmica lateral (LHA). A PAGrl, está mobilizada nos comportamentos de busca por droga assim como na caça predatória. As principais regiões que aferentam a PAGrl são áreas do córtex pré-frontal medial (mPFC) onde a PAGrl integraria tais aferencias e modularia a LHA. Os resultados corroboram com a hipótese, pois lesões no mPFC diminuíram a busca por droga e vimos que neurônios da PAGrl mobilizados no comportamento, que recebem aferências do mPFC, seriam os mesmos que se projetam para LHA e que a PAGrl teria papel crítico na promoção do comportamento de busca por droga no CPP para sulfato de morfina. / Studies show a periaqueductal gray (PAG) as a critical place for an expression of motivated behaviors. The rostrolateral portion of PAG (PAGrl), is a key role in the regulation of motivation in predatory hunting, and modulates, reward mechanisms associated with drug and food seeking, through projections to ventral tegmental area and the nucleus accumbens; what would depend on the connection with orexin neurons of the lateral hypothalamic area (LHA). The PAGrl, is mobilized in predatory hunting as drug seeking. The main region that sends projections to PAGrl is the medial prefrontal cortex (mPFC), where PAGrl integrate such afferent and modulates the LHA. Our results corroborate the hypothesis, because mPFC injuries, decreased drug seeking and we observed that PAGrl neurons mobilized in behavior, and also receive afferents from mPFC, would be the same as projecting to LHA, thus PAGrl had critical role in promotion of drug seeking behavior during the CPP for morphine sulfate.

O córtex pré-frontal (PFC) participa do controle do comportamento de busca por droga e se projeta para a coluna rostrolateral da substância cinzenta periaquedutal (PAGrl) que por sua vez se projeta para o sistema orexinérgico da área hipotalâmica lateral (LHA) que controla comportamentos que oferecem recompensa através de projeções para o sistema dopaminérgico mesolímbico. O objetivo do trabalho é investigar a participação da PAGrl e a sua relação com o PFC e com o sistema orexinérgico da LHA na expressão do comportamento de busca por droga. Submetemos ratos Wistar ao condicionamento de preferência por lugar para sulfato de morfina e notamos que o PFC, a PAGrl e a LHA estão ativados em animais que expressaram tal comportamento. Após, realizamos lesões neuroquímicas bilaterais no PFC e notamos a ausência da busca pela droga nestes animais e da diminuição da ativação da PAGrl e do sistema orexinérgico da LHA. Posteriormente realizarmos lesões neuroquímicas por NMDA na PAGrl e notamos a ausência do comportamento e diminuição de duplas marcações para Fos e orexina na LHA. Os resultados indicam que a PAGrl exerceria um papel crítico para o comportamento de busca por droga, integrando aferências provenientes do PFC para modular os neurônios orexinérgicos da LHA. / The prefrontal cortex (PFC) is involved with planning of the drug seeking behavior and projects itself to the rostrolateral periaqueductal gray (PAGrl) that through projections for the orexin neurons in the lateral hypothalamic area (LHA), participates in the control of behavior that offer rewards. The LHA controls drug reward through projections for the mesolimbic dopaminergic system. This study aims to investigate the relationship between the PFC, PAGrl and orexin neurons in the LHA in drug seeking behavior. We did a morphine conditioned place preference (CPP) procedure in intact, bilateral PAGrl-lesioned and bilateral PFC-lesioned Wistar rats and investigated the pattern of Fos expression. The intact animals displayed such behavior and presented an increase in Fos activation in the PFC, rlPAG and LHA orexinergic neurons. Conversely, PAGrl-lesioned and PFC-lesioned animals did not display this behavior and reduced the activation of orexin neurons in the LHA. PFC-lesioned animals presented a reduction of the Fos activation in the rlPAG. The results suggest a pathway involving the PFC, PAGrl and LHA orexinergic cell group underlying the CCP, where the rlPAG would integrate inputs from the PFC to control the LHA orexinergic cell group.

O córtex pré-frontal (PFC) participa do controle do comportamento de busca por droga e se projeta para a coluna rostrolateral da substância cinzenta periaquedutal (PAGrl) que por sua vez se projeta para o sistema orexinérgico da área hipotalâmica lateral (LHA) que controla comportamentos que oferecem recompensa através de projeções para o sistema dopaminérgico mesolímbico. O objetivo do trabalho é investigar a participação da PAGrl e a sua relação com o PFC e com o sistema orexinérgico da LHA na expressão do comportamento de busca por droga. Submetemos ratos Wistar ao condicionamento de preferência por lugar para sulfato de morfina e notamos que o PFC, a PAGrl e a LHA estão ativados em animais que expressaram tal comportamento. Após, realizamos lesões neuroquímicas bilaterais no PFC e notamos a ausência da busca pela droga nestes animais e da diminuição da ativação da PAGrl e do sistema orexinérgico da LHA. Posteriormente realizarmos lesões neuroquímicas por NMDA na PAGrl e notamos a ausência do comportamento e diminuição de duplas marcações para Fos e orexina na LHA. Os resultados indicam que a PAGrl exerceria um papel crítico para o comportamento de busca por droga, integrando aferências provenientes do PFC para modular os neurônios orexinérgicos da LHA. / The prefrontal cortex (PFC) is involved with planning of the drug seeking behavior and projects itself to the rostrolateral periaqueductal gray (PAGrl) that through projections for the orexin neurons in the lateral hypothalamic area (LHA), participates in the control of behavior that offer rewards. The LHA controls drug reward through projections for the mesolimbic dopaminergic system. This study aims to investigate the relationship between the PFC, PAGrl and orexin neurons in the LHA in drug seeking behavior. We did a morphine conditioned place preference (CPP) procedure in intact, bilateral PAGrl-lesioned and bilateral PFC-lesioned Wistar rats and investigated the pattern of Fos expression. The intact animals displayed such behavior and presented an increase in Fos activation in the PFC, rlPAG and LHA orexinergic neurons. Conversely, PAGrl-lesioned and PFC-lesioned animals did not display this behavior and reduced the activation of orexin neurons in the LHA. PFC-lesioned animals presented a reduction of the Fos activation in the rlPAG. The results suggest a pathway involving the PFC, PAGrl and LHA orexinergic cell group underlying the CCP, where the rlPAG would integrate inputs from the PFC to control the LHA orexinergic cell group.

Estudos apontam a substância cinzenta periaquedutal (PAG) como um sítio crítico para a expressão de vários comportamentos motivados. A porção rostrolateral da PAG (PAGrl), tem um papel chave na regulação da motivação na caça predatória, e modularia mecanismos de recompensa associados ao comportamento alimentar e busca por droga, a partir de projeções para área tegmental ventral e núcleo acumbens; o que dependeria da ligação com neurônios orexinérgicos da área hipotalâmica lateral (LHA). A PAGrl, está mobilizada nos comportamentos de busca por droga assim como na caça predatória. As principais regiões que aferentam a PAGrl são áreas do córtex pré-frontal medial (mPFC) onde a PAGrl integraria tais aferencias e modularia a LHA. Os resultados corroboram com a hipótese, pois lesões no mPFC diminuíram a busca por droga e vimos que neurônios da PAGrl mobilizados no comportamento, que recebem aferências do mPFC, seriam os mesmos que se projetam para LHA e que a PAGrl teria papel crítico na promoção do comportamento de busca por droga no CPP para sulfato de morfina. / Studies show a periaqueductal gray (PAG) as a critical place for an expression of motivated behaviors. The rostrolateral portion of PAG (PAGrl), is a key role in the regulation of motivation in predatory hunting, and modulates, reward mechanisms associated with drug and food seeking, through projections to ventral tegmental area and the nucleus accumbens; what would depend on the connection with orexin neurons of the lateral hypothalamic area (LHA). The PAGrl, is mobilized in predatory hunting as drug seeking. The main region that sends projections to PAGrl is the medial prefrontal cortex (mPFC), where PAGrl integrate such afferent and modulates the LHA. Our results corroborate the hypothesis, because mPFC injuries, decreased drug seeking and we observed that PAGrl neurons mobilized in behavior, and also receive afferents from mPFC, would be the same as projecting to LHA, thus PAGrl had critical role in promotion of drug seeking behavior during the CPP for morphine sulfate.

Numa primeira etapa, estudamos as conexões da VTA para o complexo VTA-substância negra (SN) utilizando a leucoaglutinina do Phaseolus vulgaris (PHA-L). Estas conexões são substanciais, topograficamente organizadas, com destaque para o pólo caudal da VTA que inerva bilateralmente toda a extensão deste complexo. Numa segunda etapa, estudamos as projeções da VTA para o hipotálamo. A VTA se projeta principalmente para a área pré-óptica lateral e área hipotalâmica lateral, a região subfornical posterior e o núcleo dorsomedial. Foram vistas poucas aposições entre varicosidades PHA-L+ e neurônios imunorreativos para orexina ou para hormônio concentrador de melanina. Por fim, estudamos a colocalização do substrato do receptor de insulina (IRS-1), IRS-1 fosforilado e fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K) com tirosina hidroxilase (TH) ou com a subunidade B da toxina colérica (CTb) injetada no estriado. A maioria dos neurônios TH+ da VTA-SN expressa IRS-1; injeções de CTb no estriado resultaram em células duplamente marcadas para CTb/IRS-1, CTb/PI3K e CTb/IRS-1 fosforilado. / In a first step, we studied the connections of the VTA to the complex VTA-substantia nigra (SN) using the Phaseolus vulgaris leucoagglutinin (PHA-L). These connections are substantial, topographically organized, especially the caudal pole of the VTA, which innervates bilaterally throughout the length of this complex. In a second step, we studied the projections of the VTA to the hypothalamus. The VTA projected mainly to the lateral preoptic area, lateral hypothalamic area, posterior subfornical region and dorsomedial nucleus. Were observed few appositions between PHA-L+ varicosities and neurons immunoreactive for orexin or melanin-concentrating hormone. Finally, we studied the co-localization of the insulin receptor substrate-1 (IRS-1), IRS-1-phosphorylated and phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) with tyrosine hydroxylase (TH) or cholera toxin B subunit (CTb) injected into the striatum. Most TH+ neurons of the VTA-SN expressed IRS-1; CTb injections in the striatum resulted in cells double-labeled for CTb/IRS-1, CTb/PI3K and CTb/IRS-1 phosphorylated.

Numa primeira etapa, estudamos as conexões da VTA para o complexo VTA-substância negra (SN) utilizando a leucoaglutinina do Phaseolus vulgaris (PHA-L). Estas conexões são substanciais, topograficamente organizadas, com destaque para o pólo caudal da VTA que inerva bilateralmente toda a extensão deste complexo. Numa segunda etapa, estudamos as projeções da VTA para o hipotálamo. A VTA se projeta principalmente para a área pré-óptica lateral e área hipotalâmica lateral, a região subfornical posterior e o núcleo dorsomedial. Foram vistas poucas aposições entre varicosidades PHA-L+ e neurônios imunorreativos para orexina ou para hormônio concentrador de melanina. Por fim, estudamos a colocalização do substrato do receptor de insulina (IRS-1), IRS-1 fosforilado e fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K) com tirosina hidroxilase (TH) ou com a subunidade B da toxina colérica (CTb) injetada no estriado. A maioria dos neurônios TH+ da VTA-SN expressa IRS-1; injeções de CTb no estriado resultaram em células duplamente marcadas para CTb/IRS-1, CTb/PI3K e CTb/IRS-1 fosforilado. / In a first step, we studied the connections of the VTA to the complex VTA-substantia nigra (SN) using the Phaseolus vulgaris leucoagglutinin (PHA-L). These connections are substantial, topographically organized, especially the caudal pole of the VTA, which innervates bilaterally throughout the length of this complex. In a second step, we studied the projections of the VTA to the hypothalamus. The VTA projected mainly to the lateral preoptic area, lateral hypothalamic area, posterior subfornical region and dorsomedial nucleus. Were observed few appositions between PHA-L+ varicosities and neurons immunoreactive for orexin or melanin-concentrating hormone. Finally, we studied the co-localization of the insulin receptor substrate-1 (IRS-1), IRS-1-phosphorylated and phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) with tyrosine hydroxylase (TH) or cholera toxin B subunit (CTb) injected into the striatum. Most TH+ neurons of the VTA-SN expressed IRS-1; CTb injections in the striatum resulted in cells double-labeled for CTb/IRS-1, CTb/PI3K and CTb/IRS-1 phosphorylated.