Le trouble de stress post-traumatique (TSPT) affecte plus de 9% de la population, et les traitements pharmacologiques disponibles sur le marché ont une efficacité limitée. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles avenues thérapeutiques. Bien que de nombreuses études suggèrent un rôle pour l'angiotensine II (Ang II) dans la réponse au stress, la littérature concernant l'impact du système rénine-angiotensine (SRA) périphérique dans le développement d'un TSPT demeure insuffisante. Nous avons émis l'hypothèse qu'à la suite de l'expérience d'un trauma psychologique, la liaison de l'Ang II aux récepteurs à l'angiotensine de type 1a situés au niveau des cellules endothéliales ($\mathrm{eAT_{1a}R}$) mène à une augmentation de l'inflammation périphérique, un dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique (BHE), à l'infiltration de molécules inflammatoires et contribue au développement d'un TSPT. Pour tester cette hypothèse, des souris déficientes en $\mathrm{eAT_{1a}R}$ ($\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$) et sauvages (WT) ont été exposées à un stress de prédation. Nous montrons une réduction de l'anxiété chez les souris $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ des deux sexes, ainsi qu'une réduction des comportements d'évitement chez les souris $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ mâles. Chez les souris femelles, le génotype $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ est aussi associé à une expression accrue de la protéine de jonction claudine-5 dans le cortex préfrontal et une réduction de l'inflammation périphérique. Ces résultats montrent pour une première fois une implication directe de la signalisation de l'Ang II par les $\mathrm{AT_{1a}R}$s endothéliaux dans la perméabilisation de la BHE et le développement de comportement de type TSPT. La délétion des $\mathrm{eAT_{1a}R}$s n'affecte pas l'expression des protéines de jonction et l'inflammation chez les mâles, suggérant que les mécanismes par lesquels l'angiotensine II affecte le comportement diffèrent selon le sexe. Les résultats présentés ici nous permettent de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à l'implication du SRA dans le TSPT et suggèrent que le SRA périphérique représente une cible potentielle pour son traitement. / Posttraumatic stress disorder (PTSD) affects over 9% of the population. Moreover, approved pharmacological treatments have limited effectiveness and a high relapse rate. In order to develop new therapeutic avenues, research focusing on the pathophysiological mechanisms of PTSD is therefore necessary. Although numerous studies support a role for angiotensin II (Ang II) in stress response, literature regarding the impact of the peripheral renin-angiotensin system (RAS) on the development of PTSD remains insufficient. We hypothesized that following the experience of a psychotrauma, Ang II binding to endothelial angiotensin receptors ($\mathrm{eAT_{1a}R}$) leads to increased peripheral inflammation, dysfunction of the blood-brain barrier (BBB), passage of inflammatory molecules into the brain and susceptibility to PTSD. To test this hypothesis, $\mathrm{eAT_{1a}R}$-deficient ($\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$) and wild-type (WT) mice were exposed to predator stress. Anxiety-like and avoidance behaviors as well as biological parameters such as blood pressure, BBB integrity and neuroinflammation were assessed. We show a reduction in anxiety in $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ mice for both sexes, as well as less avoidance behaviors in male $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ mice. In female mice, $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ genotype is also associated with increased expression of the tight-junction protein claudin 5 in the prefrontal cortex and decreased peripheral inflammation. For the first time, these results show a direct involvement of Ang II signaling through endothelial $\mathrm{AT_{1a}R}$s in BBB permeabilization and the development of anxiety-like and PTSD-like behavior. Deletion of $\mathrm{eAT1aR}$s does not affect tight-junction protein levels in males, suggesting that the mechanisms by which angiotensin II affects behavior differ in a sex-dependent manner. Overall, this study enhances our understanding of the mechanisms by which the RAAS is linked to PTSD and shine a light on the peripheral RAAS as a potential target for PTSD treatment.

Le néocortex déclenche des activités paroxystiques suite aux lésions cérébrales traumatiques. Avec des blessures cérébrales pénétrantes, la déafférentation s'accompagne d'une longue période silencieuse du cortex atteint, et d'une augmentation des périodes d'hyperpolarisation du néocortex entourant la lésion. L'activité synchrone du réseau neuronal après une période de latence conduirait à l'épileptogenèse. Des tentatives de modifier la nature des crises ont été effectuées à l'aide de modèles animaux. L'une des plus prometteuse étant la chimiogenèse par l'injection des vecteurs viraux afin d'anéantir la réponse de certains récepteurs couplés aux protéines G aux ligands habituels, alors qu'ils réagissent aux médicaments désirés, comme N-oxyde de clozapine. Ces récepteurs appelés « DREADDs » exclusivement activés par ces médicaments ont été étudiés pour réduire le nombre et la sévérité des crises. Selon les résultats non-publiés de notre laboratoire, l'utilisation d'un DREADD excitateur près de «undercut» serait antiépileptogène. Nous pensons qu'une excitation ciblée pourrait optimiser l'effet antiépileptogène. L'excitation est directement liée aux neurones transduits. Nous postulons qu'une transduction optimale des neurones pourrait être atteinte par un dosage optimisé du virus injecté, tant au titre viral qu'au volume injecté. Pour prouver notre hypothèse nous avons utilisé trois différentes titrations de AAV2/8 et injecté différents volumes de ces titrations aux souris. Le volume de transfection corticale et le nombre des neurones transduits ont été quantifiés. Avec la titration E11gc/ml aucune transfection n'a été observée. Avec la titration E12gc/ml une corrélation quasi-linéaire a été observée entre le volume viral injecté, et le volume cortical transfecté, ainsi que le nombre de neurones transduits. Avec la titration E13gc/ml, une meilleure corrélation a été observée à la transduction neuronale qu'à la transfection corticale, par rapport au volume viral injecté. En conclusion, la titration E12gc/ml paraît être un meilleur choix pour nos futures études, la fiabilité de la titration E13gc/ml n'ayant pas été démontrée. / The neocortex is the origin of paroxysmal activities that occur after traumatic brain injuries. In penetrating brain injuries, deafferentation causes long silent periods in affected cortex and increased hyperpolarization period in neocortical tissue around the injury. The synchronous neural network activity after a latent period may lead to epileptogenesis. Some attempts to alter seizures were done using animal models. One of the most promising involves chemogenetic tools via AAV viral vector injection to make some G protein-coupled receptors unresponsive to their natural ligands, and activated by the desired drug, such as clozapine-N-oxide. These designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADDs) have been studied in reducing the numbers and severity of seizures. According to unpublished works in our lab, using excitatory DREADDs in the vicinity of undercut was antiepileptogenic. We believe there could be an optimal level of excitation for yielding an optimal antiepileptogenic response. This excitation is in direct relation with neurons transfected. We hypothesize that the optimal neuronal transduction might be achieved with optimal dosage of virus delivered, in terms of viral titration and the volume of virus injected. To test this, we used three different titrations of AAV2/8 and we injected different volumes of these titrations in adult mice. Cortical transfection volume and number of neuronal transductions were estimated. With E11gc/ml titration, no transfection was visible. With E12gc/ml titration, an almost linear correlation was observed between the volume of virus injected and the number of neurons transduced and the cortical volume of transfection. With E13gc/ml titration the correlation between the injected AAV volume and the number of neuronal transductions was still good but there was a poor correlation between AAV volume and transfection volume. We concluded that E12gc/ml titration was a more reliable option for our further studies. The reliability of E13gc/ml titration needs to be proven.