Un objectif central en biologie est de comprendre la relation entre le génotype et le phénotype. Afin de disséquer les bases génétiques de la diversité phénotypique, il est nécessaire de disposer d’une collection de données génomiques d’un grand nombre d’individus d’une même espèce. Dans ce but, mes travaux de thèse se basent sur l’étude des séquences génomiques ainsi que des données phénotypiques de 1011 isolats naturels de la levure Saccharomyces cerevisiae. Dans un premier temps, je me suis intéressé à la description de la variation génétique et phénotypique pour dresser un portrait précis de l’histoire évolutive de cette espèce. Les données de phénotypage nous ont permis de réaliser des études pangénomiques d’association génotype-phénotype avec une puissance jusque là inégalée chez Saccharomyces cerevisiae. Je me suis par la suite penché sur l’évaluation des paramètres influençant le pouvoir de détection d’une telle approche, d’en apprécier limites pour tenter de les contourner. / Elucidating the genetic origin of phenotypic diversity among individuals within the same species is essential to understand evolution. Using whole genome sequences of 1,011 Saccharomyces cerevisiae isolates, my work sought to describe intraspecific genetic variation and investigate of its phenotypic consequences. Doing so, I obtained a precise view of the evolutionary history of S. cerevisiae. Phenotypic characterization provided the opportunity to perform genotype-phenotype genome-wide association studies with unprecedented power. I then focused on the evaluation of the parameters influencing genome-wide association studies, the appreciation of the limits of such an approach, and ways to circumvent them.

Des anomalies biochimiques de la voie sérotonine-N-acétylsérotonine-mélatonine ont été observées dans les Troubles du Spectre Autistique (TSA) et la prématurité. Cependant, les mécanismes moléculaires de régulation de cette voie et les causes des anomalies biochimiques observées dans ces maladies sont encore mal connus. Afin de mieux comprendre les bases génétiques de la voie sérotonine-N-acétylsérotonine-mélatonine, nous avons utilisé une approche de génétique quantitative au travers de deux populations d’étude indépendantes, dans lesquelles des paramètres de cette voie ont été mesurés. Ces deux cohortes, composées d’une part de plus de 250 familles avec autisme et plus de 300 témoins et d’autre part, de 183 nouveau-nés dont 93 nés très prématurés, incluent ainsi des individus présentant deux situations pathologiques différentes associées à des anomalies de cette voie. Une première étude de la voie sérotonine-N-acétylsérotonine-mélatonine dans les familles avec TSA a permis d’obtenir des estimations de l’héritabilité au sens strict, allant de 0,22 pour la mélatonine à 0,72 pour la N-acétylsérotonine (NAS). Des études d’association portant dans un premier temps sur une liste de 812 gènes candidats pour la régulation de la voie sérotonine-NAS-mélatonine et dans un second temps sur tout le génome, n’ont pas permis d’identifier des variants significativement associés aux traits biochimiques. Cependant, des études d’association par gènes ont permis d’identifier trois nouveaux gènes candidats (IL21R, JMJD7 et MAPKBP1) pour la régulation de cette voie dans les familles avec TSA ainsi qu’un nouveau gène (RAET1G) dans la cohorte de nouveau-nés prématurés et témoins. Enfin une étude biochimique des phénol-sulfotransférases (PST) dans les familles avec TSA a mis en évidence une faible activité enzymatique chez 29% des patients en comparaison avec les témoins (5ème percentile). Le séquençage et le génotypage du nombre de copies des gènes de la famille SULT1A1 n’ont pas permis d’identifier des variations génétiques associées aux TSA, à l’activité PST, ou aux taux de sérotonine et de mélatonine. En conclusion, ces résultats confirment la complexité de l’architecture génétique de la voie sérotonine-NAS-mélatonine. D’autre part, ils ont permis de mettre en évidence une héritabilité élevée de cette voie et d’identifier de nouveaux gènes candidats pour comprendre la diversité inter-individuelle de cette voie chez les personnes avec TSA, les enfants prématurés et la population générale. / Biochemical abnormalities of the serotonin-N-acetylserotonin-melatonin pathway have been reported in many clinical conditions such as Autism Spectrum Disorders and preterm birth. However, molecular mechanisms underlying this pathway regulation, as well as the causes of these biochemical abnormalities remain largely unknown. The aim of this study was thus to characterize the genetic basis of the serotonin-N-acetylserotonin-melatonin pathway. To do so, we used a quantitative genetic approach in two independent populations that were previously biochemically explored for this pathway. One cohort consisted of more than 250 families with ASD and more than 300 controls and the other was composed of 183 infants including 93 very preterm newborns. Both cohorts included individuals with clinical conditions associated with disruptions of the serotonin-N-acetylserotonin-melatonin pathway. Narrow sense heritability analysis of this pathway showed relatively high estimates, ranging from 0.22 for melatonin to 0.72 for N-acetyserotonin (NAS). First, candidate-gene association studies including 812 genes related to the serotonin-NAS-melatonin pathway, then genome-wide association studies were conducted. These analyses did not identify any variant associated at the genome-wide significance level. However, a gene-based approach identified three new candidate genes (IL21R, JMJD7 and MAPKBP1) for the regulation of the pathway in families with ASD as well as one gene (RAET1G) in the cohort of preterm and term newborns. Finally, a biochemical exploration of the phenol-sulfotransferases (PST) in families with ASD revealed a decreased enzyme activity in 29% of patients compared with controls (5th percentile). SULT1A1-4 genes were then sequenced and copy number variants (CNV) were genotyped. No genetic variant could be significantly associated with PST activity, melatonin and serotonin levels, or ASD status. In conclusion, these results confirm the complexity of serotonin-NAS-melatonin pathway genetic architecture. Furthermore, this study revealed high heritability of this pathway and identified new candidate genes to understand the inter-individual variability of this pathway in ASD, preterm birth and the general population.

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