Lorsque l'on enregistre l'activité cérébrale en électroencéphalographie (EEG) de surface, le signal d'intérêt est fréquemment bruité par des activités différentes provenant de différentes sources de bruit telles que l'activité musculaire. Le débruitage de l'EEG est donc une étape de pré-traitement important dans certaines applications, telles que la localisation de source. Dans cette thèse, nous proposons six méthodes permettant la suppression du bruit de signaux EEG dans le cas particulier des activités enregistrées chez les patients épileptiques soit en période intercritique (pointes) soit en période critique (décharges). Les deux premières méthodes, qui sont fondées sur la décomposition généralisée en valeurs propres (GEVD) et sur le débruitage par séparation de sources (DSS), sont utilisées pour débruiter des signaux EEG épileptiques intercritiques. Pour extraire l'information a priori requise par GEVD et DSS, nous proposons une série d'étapes de prétraitement, comprenant la détection de pointes, l'extraction du support des pointes et le regroupement des pointes impliquées dans chaque source d'intérêt. Deux autres méthodes, appelées Temps Fréquence (TF) -GEVD et TF-DSS, sont également proposées afin de débruiter les signaux EEG critiques. Dans ce cas on extrait la signature temps-fréquence de la décharge critique par la méthode d'analyse de corrélation canonique. Nous proposons également une méthode d'Analyse en Composantes Indépendantes (ICA), appelé JDICA, basée sur une stratégie d'optimisation de type Jacobi. De plus, nous proposons un nouvel algorithme direct de décomposition canonique polyadique (CP), appelé SSD-CP, pour calculer la décomposition CP de tableaux à valeurs complexes. L'algorithme proposé est basé sur la décomposition de Schur simultanée (SSD) de matrices particulières dérivées du tableau à traiter. Nous proposons également un nouvel algorithme pour calculer la SSD de plusieurs matrices à valeurs complexes. Les deux derniers algorithmes sont utilisés pour débruiter des données intercritiques et critiques. Nous évaluons la performance des méthodes proposées pour débruiter les signaux EEG (simulés ou réels) présentant des activités intercritiques et critiques épileptiques bruitées par des artéfacts musculaires. Dans le cas des données simulées, l'efficacité de chacune de ces méthodes est évaluée d'une part en calculant l'erreur quadratique moyenne normalisée entre les signaux originaux et débruités, et d'autre part en comparant les résultats de localisation de sources, obtenus à partir des signaux non bruités, bruités, et débruités. Pour les données intercritiques et critiques, nous présentons également quelques exemples sur données réelles enregistrées chez des patients souffrant d'épilepsie partielle. / In the process of recording electrical activity of the brain, the signal of interest is usually contaminated with different activities arising from various sources of noise and artifact such as muscle activity. This renders denoising as an important preprocessing stage in some ElectroEncephaloGraphy (EEG) applications such as source localization. In this thesis, we propose six methods for noise cancelation of epileptic signals. The first two methods, which are based on Generalized EigenValue Decomposition (GEVD) and Denoising Source Separation (DSS) frameworks, are used to denoise interictal data. To extract a priori information required by GEVD and DSS, we propose a series of preprocessing stages including spike peak detection, extraction of exact time support of spikes and clustering of spikes involved in each source of interest. Two other methods, called Time Frequency (TF)-GEVD and TF-DSS, are also proposed in order to denoise ictal EEG signals for which the time-frequency signature is extracted using the Canonical Correlation Analysis method. We also propose a deflationary Independent Component Analysis (ICA) method, called JDICA, that is based on Jacobi-like iterations. Moreover, we propose a new direct algorithm, called SSD-CP, to compute the Canonical Polyadic (CP) decomposition of complex-valued multi-way arrays. The proposed algorithm is based on the Simultaneous Schur Decomposition (SSD) of particular matrices derived from the array to process. We also propose a new Jacobi-like algorithm to calculate the SSD of several complex-valued matrices. The last two algorithms are used to denoise both interictal and ictal data. We evaluate the performance of the proposed methods to denoise both simulated and real epileptic EEG data with interictal or ictal activity contaminated with muscular activity. In the case of simulated data, the effectiveness of the proposed algorithms is evaluated in terms of Relative Root Mean Square Error between the original noise-free signals and the denoised ones, number of required ops and the location of the original and denoised epileptic sources. For both interictal and ictal data, we present some examples on real data recorded in patients with a drug-resistant partial epilepsy.

Titre de l'écran-titre (visionné le 30 octobre 2023) / L'épilepsie est une condition neurologique caractérisée par la survenue spontanée de crises résultant d'une activité neuronale synchrone et excessive. Récemment, des mutations dans les gènes du complexe GATOR1 (DEPDC5, NPRL2 et NPRL3) ont été impliquées dans les épilepsies focales familiales (EFF). Bien que les mécanismes moléculaires sous-jacents de la maladie ne soient pas encore compris, une hyperactivité de la voie de signalisation mTORC1 constitue une caractéristique bien établie des EFF reliées à GATOR1. Dans la cellule, GATOR1 est un complexe protéique essentiel dans la détection des acides aminés et il agit comme répresseur de la voie de signalisation mTORC1 lorsque les niveaux d'acides aminés intracellulaires sont bas. mTORC1 joue un rôle central dans la régulation de la croissance cellulaire et contrôle plusieurs processus cellulaires incluant la synthèse protéique et l'autophagie. Une dérégulation de la voie mTORC1 est impliquée dans plusieurs maladies, dont l'épilepsie. Malgré l'importance biologique et clinique de GATOR1, les mécanismes régulant son activité demeurent peu connus. Par l'utilisation de lignées de cellules mutantes, ce projet vise donc à identifier de nouveaux mécanismes biochimiques de régulation de GATOR1 afin de contrôler l'activité de mTORC1 et de mieux comprendre les conséquences moléculaires des mutations de GATOR1 contribuant à l'EFF. En déterminant l'impact fonctionnel de variants de NPRL2 reliés à l'EFF, j'ai montré qu'une portion de ces variants ont perdu leur capacité à réprimer mTORC1 dans des conditions nutritionnelles sous-optimales, ce qui supporte l'hyperactivité de mTORC1 comme mécanisme pathogénique sous-jacents de la maladie. Ce projet a également montré que le variant pathogénique L105P de NPRL2 est incapable de s'associer avec NPRL3 and DEPDC5, ce qui semble souligner le rôle crucial du résidu leucine 105 (Leu105) de NPRL2 dans la formation du complexe GATOR1. Par ailleurs, ce projet a montré que l'acétylation se produit sur certains résidus lysine de NPRL2 retrouvés à proximité du site Leu105. L'acétylation sur ces résidus s'est révélée plus abondante sur le mutant L105P que sur la protéine sauvage. Ces résultats proposent donc NPRL2 comme une cible potentielle sujette à la régulation par l'acétylation, laquelle pourrait avoir pour effet d'abolir les interactions protéiques entre les membres de GATOR1. / Epilepsy is a complex neurological disorder characterized by spontaneous seizures due to excessive neuronal activity. Mutations in the GATOR1 genes (DEPDC5, NPRL2 and NPRL3) have recently been linked to familial focal epilepsy (FFE). The molecular mechanisms underlying the disease are currently unknown, yet hyperactive mTORC1 signaling is an established feature of GATOR1-related epilepsies. The GATOR1 complex is an essential amino acids sensor that acts to repress the mTORC1 signaling pathway when intracellular amino acids levels are low. mTORC1 is a master regulator of cell growth that controls multiple cellular processes such as protein synthesis and autophagy. Dysregulation of mTORC1 contributes to many diseases including epilepsy. Despite the clinical and biological importance of GATOR1, little is known about its regulation. Through the use of mutant cell lines, this project aims to investigate novel biochemical regulatory mechanisms of GATOR1 that control mTORC1 activity, and to understand the molecular mechanisms underlying GATOR1-dependent epilepsies. Functional assessments of FFE-related NPRL2 variants in NPRL2-null cells revealed that some variants completely prevent the ability of GATOR1 to repress mTORC1 under starvation conditions. This further supports the dysregulation of mTORC1 as the main pathogenic mechanism underlying the disease. Additionally, I demonstrated that the pathogenic NPRL2 variant L105P is unable to associate with NPRL3 and DEPDC5, suggesting the critical role of NPRL2 Leu105 residue in organizing the assembly of GATOR1 complex. Finally, I showed that NPRL2 is acetylated on conserved lysine residues that are adjacent to the Leu105 site. Acetylation on Lys103 and Lys104 residues was more abundant in the mutant L105P compared to the wild-type NPRL2. These results suggest NPRL2 as a potential novel target of regulation by lysine acetylation, which may act as an impediment to protein interactions within the GATOR1 complex. Future work aimed at determining the functional consequences of lysine acetylation in NPRL2 will be necessary.