- / -

Mathematical models and simulation studies of the electrical function of the heart contribute significantly to better understanding and treatment of cardiac arrhythmias. Although great progress has been made in this area, particularly in single cell models, many problems related to macroscopic electrical behavior of the heart remain unsolved or require reevaluation as new experimental data appear. The scope of this thesis is the development of mathematical models of effects of heterogeneity and loss of channel function on electrocardiographic (ECG) signal and cardiac vulnerability. Our studies contribute to better arrhythmia understanding, prediction and prevention. In the first study theoretical body-surface potentials were computed from single, branching and tortuous strands of the Luo-Rudy model cells, representing different areas of an infarct scar. When action potential (AP) propagation either in longitudinal or transverse direction was slow (3-12 cm/s), the depolarization signals contained high-frequency (100- 300 Hz) oscillations. The frequencies were related to macroscopic propagation velocity and strand architecture by simple formulas. Next, we proposed a mathematical model of the QRS-complex that simulates unstable activation wavefront. It combines signals from different strands with small timing fluctuations relative to a large repetitive QRS-like waveform and can account for dynamic changes of real arrhythmogenic micropotentials. Variance spectrum of wavelet coefficients calculated from the composite QRS-complex contained the high frequencies of the individual abnormal signals. We concluded that slow AP propagation through fibrotic regions after myocardial infarction is a source of high-frequency arrhythmogenic components that increase beat-to-beat variability of the QRS, and wavelet variance parameters can be used for ventricular tachycardia risk assessment. xv In the second study we quantify the vulnerable period (VP) in heterogeneous models of ventricular wall and its modulation by loss of cardiac sodium channel function (NaLOF). According to several articles, NaLOF prolongs the VP and, therefore, increases risk of reentrant arrhythmias, but the studies used uniform models neglecting spatial variation of action potential duration (APD). Here, we introduce physiological transmural heterogeneity into one-dimensional cables of the Luo-Rudy model cells. We propose a generalized formula for the VP and describe new phenomena pertaining to the VP that are not present in homogeneous excitable media. We conclude that realistic models of cardiac vulnerability should take into account spatial variations of cellular refractoriness. It reveals several new qualitative and quantitative aspects of the VP and the modulation of the VP by NaLOF differs significantly in heterogeneous and homogeneous models. Finally we examine proarrhythmic potential of E-4031, a class III antiarrhythmic agent that blocks selectively rapid potassium current (IKr), during ischemia. Effective refractory periods (ERP) and action potential durations of the Luo-Rudy dynamic model cell were measured for normal and ischemic conditions, after IKr block and at different basic cycle lengths (BCL). Acute ischemia is introduced into the model by hyperkalemia, acidosis and anoxia. The IKr block caused reverse use-dependent prolongation of APD and ERP for normal and the ischemic conditions. Differences in APD and ERP between normal and acutely ischemic cells increased after the IKr block for all BCLs. We conclude that E-4031 has the potential to amplify electrophysiologic heterogeneity between normal and ischemic cardiac tissue that underlies some serious ventricular arrhythmias. This increased dispersion can cancel out the poor antiarrhythmic effect of AP and ERP prolongation at fast heart rates. / Τα µαθηµατικά µοντέλα και οι µελέτες εξοµοίωσης της ηλεκτρικής δραστηριότητας της καρδιάς συνεισφέρουν σηµαντικά στην καλύτερη κατανόηση και θεραπευτική αγωγή της καρδιακής αρρυθµίας. Παρόλο που έχει πραγµατοποιηθεί µεγάλη πρόοδος στον τοµέα αυτό, ειδικά σε µοντέλα µεµονωµένων κυττάρων, πολλά προβλήµατα που σχετίζονται µε την µακροσκοπική ηλεκτρική δραστηριότητα ακόµη παραµένουν άλυτα ή χρειάζονται επαναξιολόγηση καθώς νέα πειραµατικά δεδοµένα συνεχώς εµφανίζονται. Ο σκοπός αυτής της διατριβής είναι η ανάπτυξη µαθηµατικών µοντέλων µελέτης των επιπτώσεων ετερογένειας και απώλειας της καναλικής λειτουργίας στο Ηλεκτροκαρδιογράφηµα (ΗΚΓ) και στην καρδιακή ευπάθεια. Οι µελέτες µας συνεισφέρουν στην καλύτερη κατανόηση, πρόβλεψη και πρόληψη της καρδιακής αρρυθµίας. Στην πρώτη µελέτη, υπολογίζονται θεωρητικά δυναµικά επιφανείας του σώµατος από µεµονωµένα, διακλαδωτά και µε ελικοειδή µορφή πλέγµατα των κύτταρων βασισµένα στο µοντέλο Luo-Rudy, τα οποία αντιπροσωπεύουν διαφορετικές περιοχές µε ουλή εµφράγµατος. Στις περιπτώσεις αργής µετάδοσης του δυναµικού δράσεως (∆∆) είτε κατά την διαµήκη ή εγκάρσια κατεύθυνση (3-12cm/s), τα σήµατα εκπόλωσης εµπεριείχαν ταλαντώσεις υψηλής συχνότητας (100- 300Hz). Οι συχνότητες συσχετίστηκαν µε την µακροσκοπική ταχύτητα µετάδοσης και µε την αρχιτεκτονική του πλέγµατος µε τη χρήση απλών µοντέλων. Κατόπιν, προτείνουµε ένα µαθηµατικό µοντέλο για το σύµπλεγµα-QRS το οποίο εξοµοιώνει κυµατοµορφές διάδοσης µε µη σταθερή µορφή. Το µοντέλο συνδυάζει σήµατα από διαφορετικά πλέγµατα µε µικρές διακυµάνσεις σε σχέση προς µία µεγάλη επαναληπτική κυµατοµορφή τύπου QRS και µπορεί να λάβει υπόψη τις δυναµικές µεταβολές πραγµατικών µικρό-δυναµικών αρρυθµογενών περιοχών Το φάσµα των συντελεστών κυµατίου (wavelet) το οποίο υπολογίστηκε από το σύνθετο σύµπλεγµα-QRS, εµπεριείχε τις υψηλές συχνότητες από τα µεµονωµένα ανώµαλα σήµατα. Συµπεράναµε ότι η αργή µετάδοση του ∆∆ δια µέσου ινωµατωειδών περιοχών µετά από έµφραγµα µυοκαρδίου, αποτελεί πηγή αρρυθµογενικών συνιστωσών υψηλής συχνότητας, οι οποίες αυξάνουν την µεταβλητότητα από παλµό σε παλµό του συµπλέγµατος QRS, και οι παράµετρες µεταβλητότητας των συντελεστών κυµατίου µπορούν να χρησιµοποιηθούν για την αποτίµηση της επικινδυνότητας κοιλιακής ταχυκαρδίας. ix Στην δεύτερη µελέτη, ποσοτικοποιούµε την περίοδο ευπάθειας (ΠΕ) σε ετερογενή µοντέλα του κοιλιακού τοιχώµατος και την διαµόρφωση του κατά την απώλεια λειτουργίας του καρδιακού καναλιού νατρίου (NaLOF). Σύµφωνα µε διάφορα επιστηµονικά άρθρα, το NaLOF επεκτείνει την ΠΕ και, εποµένως, αυξάνει την επικινδυνότητα επαναεισερχόµενων αρρυθµιών, αλλά οι µελέτες αυτές χρησιµοποίησαν οµοιογενή µοντέλα αγνοώντας την χωρική µεταβλητότητα της διάρκειας των δυναµικών δράσεως (∆∆). Σε αυτή την µελέτη, εισάγουµε την φυσιολογική διατοιχωµατική ετερογένεια σε µοντέλα κυττάρων Luo-Rudy τα οποία είναι διατεταγµένα σε αλυσίδες µίας διαστάσεως. Προτείνουµε ένα γενικό µοντέλο για την ΠΕ και περιγράφουµε νέα φαινόµενα που χαρακτηρίζουν την ΠΕ τα οποία δεν υπάρχουν στην περίπτωση οµογενούς διεγέρσιµου µέσου. Καταλήγουµε, ότι τα ρεαλιστικά µοντέλα της καρδιακής ευπάθειας θα πρέπει να λαµβάνουν υπόψη τις χωρικές µεταβολές της ανερέθιστης περίοδου. Αποκαλύπτονται νέες ποιοτικές και ποσοτικές όψεις της ΠΕ και η µεταβολή της ΠΕ από το NaLOF διαφέρει σηµαντικά σε οµογενή και ετερογενή µοντέλα. Τέλος, εξετάζουµε τη προαρρυθµική δράση του E-4031, που είναι ένα αντιαρρυθµικό φάρµακο οµάδας ΙΙΙ που µπλοκάρει επιλεκτικά του ταχέως ρεύµατος καλίου (IKr) κατά την ισχαιµία. Οι σχετικές ανερέθιστες περίοδοι (ΣΑΠ) και η διάρκεια των δυναµικών δράσεως του δυναµικού µοντέλου κυττάρων Luo-Rudy µετρήθηκαν για φυσιολογικές και ισχαιµικές συνθήκες, µετά από το µπλοκάρισµα του IKr και για διαφορετικά βασικά µήκη κύκλων (ΒΜΚ). Η περίπτωση οξείας ισχαιµίας εισήχθηκε στο µοντέλο µε υπερκαλιαιµία, οξέωση και ανοξαιµία. Το µπλοκ του IKr προκάλεσε αντίστροφη επιµήκυνση εξαρτώµενη από τη χρήση του ∆∆ και ΣΑΠ για φυσιολογικές και ισχαιµικές συνθήκες. Η διαφορές µεταξύ του ∆∆ και ΣΑΠ µεταξύ φυσιολογικού και µε οξεία ισχαιµία κυττάρων αυξήθηκαν µετά το µπλοκ του IKr για όλα τα BMK. Καταλήγουµε στο συµπέρασµα ότι το E-4031 έχει την δυνατότητα να ενισχύει την ηλεκτροφυσιολογική ετερογένεια µεταξύ του φυσιολογικού και του ισχαιµικού καρδιακού ιστού που αποτελεί την βασική εξήγηση µερικών σοβαρών κοιλιακών αρρυθµιών. Αυτή η αυξηµένη διασπορά µπορεί να ακυρώσει την φτωχή αντιαρρυθµιακή επίδραση της επιµήκυνσης του ∆∆ και ΣΑΠ σε αυξηµένους καρδιακούς ρυθµούς.

- / -