Les glucocorticoïdes (GCs) ont des effets diabétogènes avérés. Précédemment, notre équipe a également pu montrer que les GCs, en association avec le corégulateur transcriptionnel PGC-1α, sont impliqués dans la programmation fœtale du diabète de type 2 (DT2). Le DT2 est une maladie métabolique, conséquence à la fois de l’insulinorésistance et d’un défaut de sécrétion d’insuline en partie dû à la diminution de la masse des cellules β. Au laboratoire nous nous intéressons donc d’une part aux mécanismes sous-jacents des effets diabétogènes des GCs et d’autre part, aux mécanismes permettant d’améliorer la sécrétion d’insuline en restaurant une masse fonctionnelle de cellules β. Dans la première partie de cette thèse, nous avons montré que PGC-1α, dont l’expression est stimulée par les GCs dans les cellules β, induit un double stress énergétique et oxydatif impliqué dans l’altération de la sécrétion d’insuline. Dans la deuxième partie, nous avons montré grâce à un model murin d’insulinorésistance sévère par surexposition aux GCs, que l’adaptation compensatrice de la masse fonctionnelle des cellules β se fait par un processus de néogenèse, impliquant la réexpression du facteur Ngn3. Ce processus, indépendant de l’effet des GCs sur le pancréas, alimente l’hypothèse d’un facteur circulant libéré par les organes insulinorésistants pour instruire le pancréas endocrine et initier la néogenèse des cellules β. En conclusion, nos travaux associent indirectement les GCs : 1/ à un effet délétère sur la sécrétion et impliquant PGC-1α et 2/ à un effet bénéfique sur la masse β et impliquant Ngn3. Ces deux voies constituent des perspectives thérapeutiques intéressantes du DT2. / Glucocorticoids (GCs) are hormones secreted in response to stress and that display diabetogenic effects. Previously, our team was able to demonstrate that GCs, in combination with the transcriptional co-regulator PGC-1α, are involved in fetal programming of type 2 diabetes (T2D). T2D is a metabolic disease characterized by fasting hyperglycemia, consequence of both insulin resistance and an insulin secretory defect, partly due to the decrease of the mass of β cells. In the laboratory we are therefore interested in understanding the mechanisms underlying diabetogenic effects of GCs, and mechanisms that improve insulin secretion and functional β-cell mass. In the first part of this thesis, we have shown that PGC-1α, whose expression is strongly stimulated by GCs in β cells, induces both energy and oxidative stress involved in impaired insulin secretion. In the second part of this thesis, we demonstrated through a murine model of massive GCs overexposure – which induces severe insulin resistance – that the adaptation of the functional β-cell mass in order to counteract insulin resistance occurs through a neogenesis process, involving the re-expression of Ngn3 factor. This process is independent of the effect of GCs on the pancreas. We hypothesize that a circulating factor released by insulin-resistant organs will instruct the endocrine pancreas to initiate β-cells neogenesis. In conclusion, our work indirectly associate GCs: 1/ to a deleterious effect on the secretion involving PGC-1α and 2/ to a beneficial effect on the β-cell mass and involving Ngn3. These two pathways are interesting therapeutic perspectives for curing T2D.