Les hétérocycles azotés occupent une place importante en chimie organique et médicinale et, à ce titre, constituent des cibles de choix pour le développement de réactions toujours plus efficaces et faciles d’emploi. Les travaux antérieurs, réalisés au laboratoire URCOM sur l’accès aux γ-lactames, ont servi de base pour développer une méthodologie impliquant des conditions douces qui ont mis en évidence les propriétés spécifiques des N-alkoxy amides pour accéder aux γ- et δ-lactames hautement fonctionnalisés de manière hautement diastéréosélective selon un processus domino. Cette méthodologie a aussi pu être étendue aux hydantoïnes, 2-imino-thiazolidin-4-ones et thiazinan-4-ones qui constituent également des molécules étudiées en chimie médicinale. En parallèle, une comparaison de réactivité entre N-alkoxy amides et N-alkyl amides a montré la meilleure réactivité des composés N-alkoxylés pour l’obtention de ces différents hétérocycles azotés. Cette différence de réactivité a été attribuée à la possible chélation du contre anion alcalins des bases minérales utilisées dans notre approche par les N-alkoxy amides. Les conditions douces ont permis d’envisager des versions organocatalysées énantiosélectives ou multicomposantes des réactions précédentes conduisant à des résultats préliminaires intéressants. / Nitrogen-containing heterocycles are key compounds in organic and medicinal chemistry and continue to attract synthetic effort for the development of more efficient and convenient reaction. Previous work carried out at the URCOM laboratory for the access to γ-lactams has provided the basis for developing a highly diastereoselective methodology under mild conditions that has demonstrated the specific properties of N-alkoxy amides, allowing the access to γ- and δ-lactams following a domino process. This methodology also allowed the access to hydantoïns, 2-imino thiazolidin-4-ones and thiazinan-4-ones which are compounds of importance in medicinal chemistry. In parallel, a comparison of reactivity between N-alkoxy and N-alkyl amides was carried out in order to demonstrate the better reactivity of the N-alkoxy amide compounds. This better reactivity was attributed to a possible chelation of the alkali metal counter anion of the mineral bases used in our conditions by the N-alkoxy amides. These mild conditions allowed organocatalyzed enantioselective or multicomponents approaches providing interesting preliminary results.

Clostridium difficile est une bactérie anaérobie sporulante responsable de 15 à 25% des diarrhées post-antibiotiques. Les N-déacétylases sont largement distribuées parmi les bactéries à Gram positif et elles sont impliquées dans différentes fonctions de surface. L'analyse du génome de C. difficile montre que 13 gènes codent pour des N-déacétylases potentielles, et nous avons caractérisé l’ensemble de ces N-déacétylases.Le peptidoglycane de la cellule végétative de C. difficile est N-déacétylé sur 93% des glucosamines, et cette modification participe à la résistance de la bactérie au lysozyme, un composant majeur de l’immunité innée. Nous avons identifié les N-déacétylases PgdA, PgdB et PdaV responsables de cette N-déacétylation, et nous avons évalué leur impact au sein de la virulence de C. difficile. Nous avons également défini le rôle de deux N-déacétylases NagA dans le recyclage du peptidoglycane.Le peptidoglycane de la spore, ou cortex, a été analysé lors de ce travail et sa structure chez C. difficile est atypique par rapport au cortex décrit pour d’autres espèces bactériennes. Nous avons défini les N-déacétylases responsables de la N-déacétylation de la glucosamine du cortex. Nous avons également caractérisé les deux N-déacétylases PdaA1 et PdaA2 responsables de la synthèse des δ-lactames, une modification spécifique du cortex, ainsi que leur influence dans la virulence de C. difficile. Dans ce cadre, nous avons montré que les δ-lactames ont un rôle physiologique plus large pour C. difficile que chez Bacillus subtilis. De plus, nous avons identifié deux N-déacétylases potentiellement impliquées dans la synthèse de ce cortex.À travers ces résultats, ce travail apporte de nouvelles connaissances dans le rôle des N-déacétylases bactériennes. / Clostridium difficile is an anaerobic and spore-forming bacteria responsible for 15 to 25% of post-antibiotic diarrhea. N-deacetylases are largely distributed among Gram positive bacteria and are involved in many surface processes. C. difficile genome analysis showed that 13 genes potentially encode N-deacetylases. In this work, we have characterized all of these enzymes.The vegetative cell peptidoglycan of C. difficile is deacetylated on 93% its glucosamine, and this modification is involved in the resistance of C. difficile against lysozyme, a major component of the innate immunity. We identified the N-deacetylases PgdA, PgdB and PdaV responsible for this N-deacetylation, and we assessed their impact on C. difficile virulence. The role of two N-deacetylases involved in peptidoglycan recycling has also been assessed.The spore peptidoglycan, known as the cortex, has also been characterized during this work, and its structure is atypical in C. difficile compared to other bacterial species. We showed that N-deacetylation of the glucosamine is present in the cortex peptidoglycan, and we identified the N-deacetylases responsible for this modification. Additionally, we characterized the N-deacetylases PdaA1 and PdaA2 responsible for the synthesis of muramic-δ-lactams, a cortex specific modification, as well as their impact on C. difficile virulence. In his context, we determined that muramic-δ-lactams have a broader role in C. difficile compared to their role in Bacillus subtilis. Moreover, two N-deacetylases involved in cortex synthesis have been identified.This work adds a contribution in the knowledge of the roles of bacterial N-deacetylases.

La présence importante des hétérocycles azotés en chimie organique et médicinale explique le grand intérêt et les très nombreuses recherches dont ils font l’objet. Parmi tous ces motifs, les pyrrolidines ainsi que les γ- et δ-lactames bicycliques ont tout particulièrement focalisé notre attention. En se basant sur des résultats antérieurs obtenus au laboratoire nous avons mis au point deux nouvelles voies d’accès rapides et innovantes pour accéder diastéréosélectivement à ces motifs. D’une part une réaction tandem aza-MIRC (Michael Induced Ring Closure) a permis de former des pyrrolidines polysubstituées et d’autre part une séquence domino oxa-Michael/aza-MIRC a donné accès à de très nombreux γ- et δ-lactames bicycliques. Ces deux méthodes ont, en outre, été appliquées à la synthèse de composés d’intérêts connus pour leurs activités biologiques. La séquence aza-MIRC a été utilisée pour les synthèses totale et formelle respectivement des alcaloïdes Coerulescine et Martinelline, tandis que le processus oxa-Michael/aza-MIRC a été employé pour accéder de manière stéréosélective à des composés spirooxindoliques énantioenrichis. En parallèle du développement de ces deux méthodes, une étude mécanistique poussée de la séquence oxa-Michael/aza-MIRC a été réalisée au moyen de calculs théoriques. Cette étude a permis d’expliquer la majeure partie des résultats obtenus en fournissant un outil puissant capable d’anticiper, dans une certaine mesure, la réactivité de la séquence domino oxa-Michael/aza-MIRC. / N-heterocycle scaffolds are found in many synthetic and medicinal chemical compounds explaining the high interest for developing efficient synthetic methodologies to reach such structures. In that field, our group has developed over the years innovative routes to y-lactams and bicyclic γ- and δ-lactams using tandem and domino reactions. Based on those previous works, we have developed two new methods to synthesize N-heterocycles. A tandem aza-MIRC (Michael Induced Ring Closure) sequence have been investigated to access pyrrolidines whereas the bicyclique scaffold of bislactames have been obtained using a domino oxa-Michael/aza-MIRC pathway. These two new methods have been then applied to the syntheses of more complexes and thus challenging backbones. The aza-MIRC tandem process have been used for the total and formal synthesis of alkaloids Coerulescine and Martinelline, respectively, whereas the domino oxa-Michael/aza-MIRC sequence has proved to be a powerful tool for stereoselective access to enantioenriched spirooxindolic compounds. DFT calculations studies have allowed elucidation of the diastereoselectivity and double chirality transfer of the domino reaction therefore could be used in the future to develop efficient total syntheses.