This thesis deals with the development and application of new synthetic methodology in organic chemistry. The first part describes the development of a new protocol for the synthesis of 3-pyrrolines by means of a microwave-assisted ring-expansion reaction of 2-vinylaziridines. In addition, this methodology is implemented as a key-step in a formal total synthesis of the antibiotic (-)-anisomycin. In the second part, a new methodology for the synthesis of arylglycines from Weinreb amides is described. In this procedure, a Grignard reagent is added to the iminium ion formed from the Weinreb amide upon treatment with a base. When a chiral amide is used, the nucleophilic addition proceeds with high diastereoselectivity. Finally, an easy and straightforward synthesis of α-amino amides via a base-mediated rearrangement of modified Weinreb amides into N,O-acetals is presented. Subsequent arylation, alkylation, alkenylation or alkynylation of this intermediate affords the corresponding α-amino amides in excellent yields. Furthermore, a more generalized protocol for the α-arylation of Weinreb amides lacking an α-amino moiety is also discussed. / QC 20100719

Le traitement des douleurs sévères repose dans la plupart des cas sur l’utilisation d’analgésiques opiacés. Cependant après administration répétée d’analgésique morphinique, on observe une tolérance aux agents morphiniques. Au niveau moléculaire, l’hypothèse physiopathologique met en avant la participation de systèmes ‘’dits anti-opiacés’’, comme le système du neuropeptide FF (NPFF). Dans un premier temps, une méthode de synthèse a été développée pour introduire divers α-aminoacides sur les chlorures d’α-hétéroaryle correspondants. Cette méthode originale, faisant appel aux conditions et catalyseurs décrits par Buchwald, a conduit à la découverte de ligands puissants de ces récepteurs. D’autre part, notre travail s’est basé sur la conception, la synthèse et l’étude des relations structure-activité d’autres familles de ligands pour les récepteurs du NPFF. Plusieurs séries de molécules ont été étudiées, parmi elles deux grandes familles : les aminoguanidines hydrazones et les quinolin-2-yl guanidines. Cette étude nous a permis d’identifier plusieurs ligands actifs in vitro (nanomolaire) et in vivo sur les récepteurs du NPFF. Ainsi nous disposons actuellement de ligands sélectifs vis-à-vis des deux récepteurs du NPFF. Une difficulté de synthèse des aryl/hétéroaryl guanidines a été rencontrée, en particulier avec les anilines appauvries en électrons. Pour cela nous avons développé une méthode de guanidinylation directe des halogénures d’aryle/hétéroaryle catalysée par le cuivre. Cette méthode de synthèse de dérivés de guanidines N-monosubstituées s’est montré très efficace, généralisable à quasiment tous les systèmes aromatiques et hétéroaromatiques. Enfin, quelques observations inattendues au cours de la réalisation de la réaction de Buchwald ont été décrites. / The treatment of severe pain involves in most cases the use of opioid analgesics such as morphine or fentanyl. However, after repeated administration of narcotic analgesics, a tolerance to opioid agents is observed. This result needs to gradually increase the dose of drug to obtain the desired analgesic effect. At the molecular level, the pathophysiological hypothesis emphasizes the participation of so-called ''anti-opioid'' systems, like the neuropeptide FF (NPFF) system. Initially, a synthetic method was developed to introduce various α-amino acids on various α-heteroaryl chlorides. This original method, using the conditions and catalysts described by Buchwald, led to potent NPFF receptor ligands. Then, our work was based on the design, synthesis and study of structure-activity relationships of other ligands for NPFF receptors. Several series of molecules have been studied. Among them two large families were selected: aminoguanidine hydrazones and quinolin-2-yl guanidines. This study allowed us to identify several potent ligands in vitro (nanomolar Ki) and active in vivo. So we have now selective ligands towards the two NPFF receptors. A loss of reactivity during the synthesis of aryl / heteroaryl guanidines was observed, in particular with electron deficient anilines. For these compounds we developed a new method of direct guanidinylation of aryl and heteroaryl halides catalyzed by copper. This method of synthesis of N-monosubstituted guanidines is very effective, generalizable to almost all aromatic and heteroaromatic systems. Finally, some unexpected observations during the completion of Buchwald reaction were described.

Les acides α-aminés quaternaires permettent l’accès à des structures et dérivés peptidiques présentant des propriétés biologiques intéressantes. De nombreuses voies de synthèses asymétriques sont décrites dans la littérature. La voie de synthèse la plus utilisée est l’alkylation d’acides α-aminés tertiaires. Dans les versions énantioselectives décrites, peu utilisent la chiralité initiale des acides α-aminés tertiaires comme inducteurs de chiralité. La mémoire de chiralité est un des principes permettant l’accès à des acides α-aminés quaternaires énantioenrichis avec, comme unique source de chiralité, la chiralité initiale centrale des acides α-aminés tertiaires. Les objectifs de cette thèse sont de développer de nouveaux procédés pour la synthèse d’acides α-aminés quaternaires par mémoire de chiralité. Deux axes principaux ont été étudiés : 1) Le couplage oxydant d’énolates par mémoire de chiralité permettant l’accès à de nouveaux acides α-aminés quaternaires. 2) L’alkylation par mémoire de chiralité dans des microréacteurs basés sur l’adaptation en flux continu des travaux antérieurs du laboratoire ce qui permet la synthèse reproductible d’une quantité plus importante d’acides α-aminés quaternaires. Ces deux axes ont été étudiés afin d’améliorer la stratégie de synthèse d’acides α-aminés par mémoire de chiralité précédemment développée au laboratoire. / Quaternary α-amino acids allow access to molecular structures and peptides derivatives with interesting biological activites. Many asymmetric synthesis are described in the literature. The most common one is the alkylation of tertiary α-amino acids. Only few methods use the chirality of the starting material as a chiral inductor. Among them, Memory of Chirality is one strategy allowing the access to enantioenriched quaternary α-amino acids using, as a unique source of chirality, the central initial chirality of tertiary α-amino acids. The objective of this PhD is the investigation of new methods for the quaternary α-amino acid synthesis by Memory of Chirality. Two main axes have been studied: 1) Oxidative heterocoupling of enolates by Memory of Chirality that allow access to new enantioenriched quaternary α-amino acids. 2) Alkylation by Memory of Chirality using a microflow system with the objective to adapt in continuous flow the previous works performed in our laboratory. That would allow the reproductible and scalable synthesis of enantioenriched quaternary α-amino acids. This two axes enable the improvement of the synthesis of quaternary α-amino acid synthesis by Memory of Chirality strategy previously developed in our laboratory.

Στην παρούσα διατριβή παρουσιάζεται μια νέα μεθοδολογία σύνθεσης μη-πρωτεϊνικών αμινοξέων (ΜΠΑ) κατάλληλων για εφαρμογές στην πεπτιδική σύνθεση με χρήση του ασπαραγινικού οξέος ως χειρόμορφου εκμαγείου. Η μεθοδολογία αυτή βασίζεται στην επιτυχή και σε καλές αποδόσεις σύνθεση της β-αλδεΰδης του Ν-τριτυλοασπαραγινικού τριτ-βουτυλεστέρα, η οποία αποτελεί την ένωση «κλειδί». Αυτή στη συνέχεια έδωσε μια ποικιλία νέων ΜΠΑ μέσω αντιδράσεων Wittig, Horner-Emmons ή με επίδραση οργανοψευδραργυρικών αντιδραστηρίων. Ανάλογες μελέτες με σκοπό την σύνθεση των αντίστοιχων ομολόγων τους με έναν άνθρακα λιγότερο ή περισσότερο στην πλευρική αλυσίδα, ξεκινώντας από σερίνη ή γλουταμινικό οξύ δεν απέδωσαν τα αναμενόμενα αποτελέσματα ή ήταν ανεπιτυχείς. / In the present dissertation a new methodology is reported for the synthesis of novel non-proteinogenic amino acids (NPAAs) suitable for applications in solid phase peptide synthesis. This methodology involves aspartic acid as chiral template and relies on the successful and in good yields pepraration of the key N-tritylaspartic tert-butyl ester’s β-aldehyde, which when followed by Wittig, Horner-Emmons or Grignard type reactions may result in a variety of new NPAAs. Furthermore unsuccessful attempts towards the application of the present methodology for the synthesis of NPAA homologues bearing one carbon atom less or more in the side chain by using as chiral templates serine or glutamic acid, respectively, are also reported.