Στα τέλη του 20ου αιώνα, οι παράλληλες εξελίξεις και η ανάπτυξη καινοτόμων μεθόδων και εργαλείων σε διαφορετικές ερευνητικές περιοχές είχε ως αποτέλεσμα την εμφάνιση των λεγόμενων "αναδυόμενων τεχνολογιών" (emerging technologies). Σε αυτό το πλαίσιο λοιπόν, των αναδυόμενων τεχνολογιών, εμφανίστηκε στο προσκήνιο η επιστήμη της Βιοπληροφορικής (Bioinformatics) η οποία αποτελεί την τομή των επιστημών της βιολογίας και της πληροφορικής. Η ραγδαία ανάπτυξη της τεχνολογίας έχει οδηγήσει στην εκρηκτική αύξηση του ρυθμού παραγωγής βιολογικών δεδομένων, γεγονός που καθιστά επιτακτική την ανάγκη της αποδοτικής και αποτελεσματικής διαχείρισης τους. Για την κάλυψη αυτής ακριβώς της ανάγκης δημιουργήθηκαν οι βιολογικές βάσεις δεδομένων που έχουν σήμερα εξαιρετική δυναμική και περιθώρια εφαρμογών. Οι βασικοί τομείς έρευνας στο πλαίσιο των βιολογικών βάσεων δεδομένων μπορούν να ταξινομηθούν σε τρεις μεγάλες κατηγορίες. Η πρώτη κατηγορία αφορά στην όσο το δυνατόν πιο αποδοτική οργάνωση των βιολογικών δεδομένων ώστε να είναι δυνατή η αποτελεσματική αποθήκευση τους. Αυτός ακριβώς είναι και ο λόγος δημιουργίας των βιολογικών βάσεων δεδομένων. Η δεύτερη κατηγορία αφορά στην ανάπτυξη εργαλείων και μεθόδων που επιτρέπουν την ανάλυση και την επεξεργασία των βιολογικών δεδομένων έτσι ώστε να διευκολυνθεί η διαδικασία ανακάλυψης γνώσης από αυτά. Σε αυτή την κατηγορία, σημαντικό ρόλο παίζουν οι τεχνικές εξόρυξης γνώσης οι οποίες εφαρμόζονται πάνω σε μεγάλες συλλογές βιολογικών δεδομένων και συνήθως οδηγούν στην ανακάλυψη νέων σχέσεων και προτύπων που κρύβονται ανάμεσα στα δεδομένα. Τέλος, η τρίτη κατηγορία αφορά στην ανάπτυξη εργαλείων που διευκολύνουν την διαδικασία της βιολογικής ερμηνείας των αποτελεσμάτων της εξόρυξης. Εδώ, ουσιαστικό ρόλο κατέχουν οι τεχνικές οπτικοποίησης της παραγόμενης γνώσης για την όσο το δυνατόν πιο κατανοητή παρουσίαση των συμπερασμάτων στον άνθρωπο ο οποίος στην συνέχεια θα επιλέξει ποια από αυτά είναι πραγματικά χρήσιμα. Η δημιουργία ενός ολοκληρωμένου συστήματος που θα αποτελεί τον απότοκο της τεχνολογικής σύζευξης των τεχνικών των τριών παραπάνω κατηγοριών σε συνδυασμό με την ανάγκη αξιοποίησης μιας μέχρι πρότινος ανεκμετάλλευτης μεγάλης συλλογής βιολογικών δεδομένων αποτέλεσαν το κίνητρο για την εκπόνηση της παρούσας διπλωματικής εργασίας. Στόχος της εργασίας είναι η ανάπτυξη ενός ολοκληρωμένου συστήματος το οποίο χρησιμοποιώντας την τεχνολογία Microsoft PivotViewer θα απεικονίζει την παραπάνω συλλογή δεδομένων προσφέροντας ένα υψηλό επίπεδο αναπαράστασης και θα καταγράφει τις συχνότητες εμφάνισης των μεταλλάξεων και άλλων γενετικών παραλλαγών ανά πληθυσμιακές ομάδες σε παγκόσμια κλίμακα. Το σύστημα αυτό θα μπορεί να λειτουργήσει ως ένα σύγχρονο εκπαιδευτικό και διαγνωστικό εργαλείο για την πληθυσμιακή μελέτη της παθογένειας και της θεραπείας ασθενειών που οφείλονται σε κάποια γενετική διαταραχή. Ο χρήστης διαμέσου ενός εύχρηστου και φιλικού περιβάλλοντος διεπαφής θα μπορεί να εστιάσει από μια μεγάλη συλλογή δεδομένων σε ένα εξειδικευμένο υποσύνολό της που ενδεχομένως σχετίζεται με μία συγκεκριμένη ασθένεια, μία συγκεκριμένη μελέτη ή έναν συγκεκριμένο πληθυσμό παρατηρώντας έτσι τα δεδομένα αυτά από μια διαφορετική οπτική γωνία που ενδεχομένως να τον βοηθήσει να ανακαλύψει νέα πρότυπα και σχέσεις ανάμεσα τους αξιόλογης βιολογικής σημασίας. / In the late 20th century, parallel advances and the development of innovative methods and tools in different research areas resulted in the appearance of the so-called "emerging technologies". In the framework of emerging technologies, the science of Bioinformatics came to the fore which is the intersection of the sciences of biology and informatics. The rapid growth of technology has led to the explosive increase in the rate of production of biological data, which dictates the need for efficient and effective data management. Biological databases have been created to satisfy exactly this need and they have extremely dynamic and potential applications today. The main research areas in biological databases can be classified into three broad categories. The first category concerns the better organization of the biological data so as to enable efficient storage. This is the reason for the development of the biological databases. The second category concerns the development of tools and methods that allow analysis and processing of biological data to facilitate the process of discovering knowledge from them. In this category, data mining techniques play an important role. They are applied over large collections of biological data and often lead to the discovery of new relationships and patterns that lie between the data. Finally, the third category involves the development of tools that facilitate the process of understanding and visualizing the biological meaning of the data mining results. Here, the visualization techniques have an essential role in presenting the data mining results in a meaningful way to the scientists who will eventually decide which of these results are really useful and reliable. The development of an integrated system which will be the result of the technological coupling of the three above categories in conjunction with the need of utilization a previously unexploited large collection of biological data was the motivation for the elaboration of this thesis. This work aims to develop an integrated system which represents the above collection providing a high level visualization and records the frequencies of causative genetic variations worldwide by utilizing the Microsoft PivotViewer technology. This system can serve as a modern educational and diagnostic tool for the population-based study of the pathogenesis and treatment of diseases caused by a genetic disorder. The user through a user-friendly interface can zoom in from the massive amounts of data to particular disease-specific, study-specific, or population-specific data so that he can begin observing the data from a different perspective that may enable him to discover new patterns and relationships between them of remarkable biological importance.

Πίσω από όλα αυτά τα δεδομένα που υπάρχουν κρύβεται ένας τεράστιος θησαυρός γνώσεων τον οποίο δεν μπορούμε να αντιληφθούμε καθώς η μορφή των πληροφοριών δεν μας το επιτρέπει. Έτσι αναπτύχθηκαν μέθοδοι και τεχνικές που μας βοηθούν να βρούμε την κρυμμένη γνώση και να την αξιοποιήσουμε προς όφελος κυρίως του κοινού και η πιο γνωστή μέθοδος, με την οποία θα ασχοληθούμε και εμείς είναι η Εξόρυξη Γνώσης. Στην εργασία που ακολουθεί θα μιλήσουμε για την χρήση των μεθόδων Εξόρυξης Γνώσης (όπως λέγονται) σε βιοϊατρικά δεδομένα. Στην αρχή θα κάνουμε αναφορά στην Μοριακή Βιολογία και στην Βιοπληροφορική. Ακολούθως θα δουμε την Ανακάλυψη γνώσης από βάσεις δεδομένων. Θα δούμε αναλυτικά την Εξόρυξη γνώσης και πιο πολύ τις μεθόδους κατηγοριοποίησης. Τέλος θα εφαρμόσουμε τους αλγορίθμους σε ιατροβιολογικά δεδομένα και θα δούμε τα συμπεράσματα που προκύπτουν αλλά και μελλοντικές επεκτάσεις. / Behind all these data there is hidden a huge treasure of knowledge which we can not understand . Thus developed methods and techniques that help us find the hidden knowledge and to utilize it for the benefit of the public. The most famous method, which we will study, is Data Mining. In the work that follows we will discuss the use of data mining methods (as they are called) in biomedical data. In the beginning, we will report information about Molecular Biology and Bioinformatics. Then. we will see the knowledge discovery in databases. We will see in detail the Data Mining and the classification methods. Finally we implement the algorithms in biomedical data and see the conclusions and future extensions.

Η αποσαφήνιση της σχέσης του γονοτύπου με το φαινότυπο ενός οργανισμού είναι μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις των επιστημών ζωής σήμερα. Για την επίτευξη του στόχου αυτού, η κατανόηση της δομής και της ρύθμισης του δικτύου πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων (ΔΠΑ) είναι ένα από τα καθοριστικά στάδια αυτής της συσχέτισης. Πρώτο βήμα προς την κατεύθυνση αυτή αποτελεί η λεπτομερής και ακριβής ανακατασκευή του ΔΠΑ. Πειραματικά αποτελέσματα που υποστηρίζουν πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις δημοσιεύονται στη βιβλιογραφία, από όπου η γνώση αυτή εξορύσσεται είτε μέσω άμεσης καταγραφής από ερευνητές είτε μέσω υπολογιστικών αλγορίθμων ανάλυσης κειμένου, και αποθηκεύεται σε πρωτογενείς βάσεις δεδομένων πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων (ΒΔΠΑ). Για το ΔΠΑ στον άνθρωπο, υπάρχουν αρκετές ΒΔΠΑ, οι οποίες λόγω διαφορετικών στόχων, τρόπων εξόρυξης γνώσης από τη βιβλιογραφία και διαφορετικής διαχείρισης της βάσης, παρουσιάζουν μικρή επικάλυψη, περιγράφουν τα δεδομένα τους με ασύμβατο μεταξύ τους τρόπο και ορολογία, και ορίζουν τις πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις μέσω διαφορετικών επιπέδων αναφοράς της γονιδιακής πληροφορίας. Για την ενοποίηση δεδομένων πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων από διάφορες πρωτογενείς βάσεις έχουν αναπτυχθεί μετα-βάσεις, οι οποίες προσπαθούν να ξεπεράσουν τα προβλήματα που προκύπτουν από την ετερογένεια των ΒΔΠΑ. Και στην περίπτωση των μεταβάσεων, όμως, ανακύπτουν προβλήματα, που αφορούν: α) στο ότι το δίκτυο ορίζεται με βάση τις πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις και όχι τις πρωτεΐνες-κόμβους του ΔΠΑ, β) στον πλεονασμό κωδικών ταυτοποίησης των πρωτεϊνών στα διάφορα επίπεδα αναφοράς της γονιδιακής πληροφορίας, γ) στην ετερογένεια του τρόπου κανονικοποίησης των κωδικών ταυτοποίησης πρωτεϊνών, δ) στην υστέρηση της ανανέωσής τους σε σχέση με τις πρωτογενείς βάσεις και ε) στην επιλογή των δεδομένων που καταγράφονται από τις ΒΔΠΑ. Ο σκοπός αυτής της εργασίας είναι ο σχεδιασμός και η ανάπτυξη μιας μετα-βάσης δεδομένων για το δίκτυο πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων στον άνθρωπο, PICKLE, που να προσφέρει επαρκείς λύσεις στα προβλήματα αυτά. Η μεγάλη διαφορά σε σχέση με τις υπάρχουσες μετα-βάσεις είναι ο ορισμός του ΔΠΑ με βάση το αξιολογημένο πλήρες ανθρώπινο πρωτεϊνωμα (Reviewed complete Human Proteome), όπως αυτό ορίζεται από τη βάση δεδομένων γνώσης πρωτεϊνικής πληροφορίας UniProt ΚΒ. Για τις πρωτεΐνες αυτές αναζητήθηκε η σχετική πληροφορία αλληλεπιδράσεων στις πέντε κύριες δημόσιες βάσεις πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων στον άνθρωπο, DIP, HPRD, IntAct, MINT και BioGRID. Τα προβλήματα του πλεονασμού και της κανονικοποίησης λύθηκαν μέσω της ανάπτυξης μίας κατάλληλης γονιδιακής οντολογίας, η οποία μας επέτρεψε να συνδέσουμε το πλήρες ανθρώπινο πρωτεϊνωμα με τα υπόλοιπα επίπεδα αναφοράς της γενετικής πληροφορίας, δρώντας παράλληλα ως ένας ευέλικτος και ακριβής μηχανισμός κανονικοποίησης. Για τη γρήγορη ανανέωση των δεδομένων της μετα-βάσης, αναπτύχθηκε μια αυτοματοποιημένη διαδικασία σύνδεσης και ενημέρωσής της από τις PPIDBs. Η πρώτη έκδοση της PICKLE κατέγραψε 83720 αλληλεπιδράσεις για 12418 UNIPROT IDs από το σύνολο των 20225 του πλήρους ανθρώπινου πρωτεϊνωματος, που υποστηρίζονται από 27.590 δημοσιεύσεις. Η PICKLE θα εμπλουτιστεί με ένα φιλικό προς το χρήστη γραφικό περιβάλλον και θα συνδεθεί με εργαλεία ανάλυσης δικτύων και ομικών δεδομένων, για να αποτελέσει πολύτιμο εργαλείο σε βιοϊατρικές μελέτες και εφαρμογές. / The elucidation of the underlying relationship between an organism’s genotype and its expressed phenotype is currently one the greatest challenges faced by life sciences and biology in general. In order to achieve that, the better understanding of the inner structure and regulation mechanisms of the protein-protein interaction (PPI) networks is of great importance. The first step towards that goal is the detailed and accurate reconstruction of the PPI network itself. The scientific literature is constantly being updated with new experimental results supporting PPI evidence, which in turn are fed into primary PPI databases (PPIDB) by the use of either curators or text mining algorithms. Currently there is a large number of PPIDB referring to the human PPIs. Since many of them have different goals, literature curation methods, and database administration strategies, it is not surprising that they also exhibit a limited PPI overlap and incompatible terminology for PPI intera\-ctors, i.e. use of arbitrary levels of genetic organization. A number of meta-databases have been developed in order to achieve integrated overviews of PPI networks while circumventing the problems inherent in the field of primary PPI databases. Unfortunately, meta-databases have a number of issues of their own, such as: a) top-down network definition based on protein interactions instead of interactors, b) protein identifier redundancy in all levels of reference, c) the use of {\it ad hoc} normalization methods, d) infrequent updating and d) insufficient information stored. The major goal of this thesis is the design and implementation of PICKLE (Protein Interaction Knowledge Base), a meta-database for the human PPI network created specifically to tackle the aforementioned problems. PICKLE’s novelty stems from its unique approach to PPI network definition, following a bottom-up reconstruction method based on UniProt’s reviewed complete human proteome (RCHP) definition. Five primary PPIDB (DIP, HPRD, IntAct, ΜΙΝΤ and BioGRID) were mined for interactions explicitly constrained by UniProt’s proteome definition. Furthermore, in order to tackle the issues of redundancy and inadequate normalization, a specific ontology was designed which allowed linking of the RCHP set with all the other levels of genetic organization while also serving as an agile yet accurate normaliza\-tion mechanism. In order to address the issue of updating, an autonomous means of data collection and integration was developed. PICKLE’s maiden release recorded 83720 direct PPIs involving 12418 UniProt IDs (out of 20225) supported by a total of 27590 publications. PICKLE, an evolving valuable bioinformatics for biomedical research and red biotechnology applications tool will soon be updated with a user-friendly interface and upgraded by linking it with network analysis software and various omics datasets.