As doenças que comprometem o crescimento humano apresentam uma forte influência genética. O objetivo geral do projeto atual é desenvolver e aplicar a tecnologia de sequenciamento paralelo em larga escala para compreensão desses distúrbios de crescimento, com foco principal em crianças nascidas pequenas para idade gestacional (PIG), definida como criança com Escore-Z de comprimento e/ou peso ao nascimento menor ou igual a -2. PIG é uma condição heterogênea, que inclui como causa fatores maternos, placentários e fetal, dentre o qual, destacam-se as alterações genéticas. Crianças nascidas PIG e que não recuperaram seu déficit estatural espontaneamente nos primeiros anos de vida apresentam uma alta probabilidade de serem adultos baixos e costumam evoluir com quadros clínicos complexos, envolvendo retardo de crescimento persistente na vida pós-natal, dismorfismos, anomalias congênitas e distúrbios de desenvolvimento neuropsicomotor. Foi utilizada a tecnologia de sequenciamento Sure Select (Agilent Technologies, CA, USA) para estudar aproximadamente 390 genes escolhidos por pertencerem à via IGFs/IGF1R, principal eixo regulador hormonal do crescimento, genes sabidamente envolvidos em doenças associadas com distúrbio de crescimento, além de genes candidatos identificados em estudos prévios do laboratório, associados à regulação do crescimento, em um grande número de pacientes. Foram sequenciados 80 pacientes, obtendo uma cobertura média de 354 vezes e com mais de 99% da região alvo com cobertura > 10 reads. Nestas amostras foram identificadas 58 variantes, 18 consideradas patogênicas ou provavelmente patogênicas em 19 pacientes, 32 de significado incerto, 7 provavelmente benigna e 1 provavelmente patogênica para condição não associada a distúrbio de crescimento (\"achado acidental\"). Dentre as variantes consideradas patogênicas ou provavelmente patogênicas houve uma grande heterogeneidade entre os genes, sendo identificadas variantes nos genes PTPN11 (x3), BLM (x3), NPR2 (x2), ANKRD11 (x2), SRCAP (x2), FGFR3 (x2), IGF1R, SHOC2, SHOX, NIPBL e deleção 22q11. Podemos concluir que a técnica de sequenciamento paralelo em larga escala de genes alvo é eficiente em estabelecer o diagnóstico molecular de crianças nascidas PIG. Foi possível identificar a etiologia genética em 23,75% da casuística estudada, em sua maior parte, de pacientes com síndromes reconhecidas clinicamente. Contudo, defeitos no sistema IGFs/IGF1R não foram frequentes nesta condição / Diseases affecting human growth are most likely caused by genetic factors. The main goal of this project is to apply the technology of massive parallel sequencing to comprehend growth disturbs in children born small for gestational age (SGA), known as the children with Z-score of height and/or weight at birth less or equal -2. SGA is a heterogeneous condition, and as its causes we can find maternal, placental and fetal factors, of which, the most important are the genetic alterations. Children born SGA that do not have catch-up growth spontaneously up to the second year of life may remain with short stature when adults and they usually present other clinical features, such as dimorphisms, congenital anomalies and neuropsychomotor developmental delay. We used the Sure Select technology (Agilent Technologies, CA, USA) to study approximately 390 genes chosen by participate of the IGFs/IGF1R system, or genes already associated with growth disorders, or candidate genes found in previous studies of aCGH (Array Comparative Genomic Hybridization) or exome sequencing. We sequenced 80 patients, and had a mean coverage of 354x, with more than 99% of the target region with > 10 reads. We found 58 variants, 18 classified as pathogenic or probably pathogenic in 19 patients, 32 variants of unknown significance and 7 probably benign and 1 probably pathogenic for a condition non associated to short stature (``incidental finding``) Among the probably pathogenic and pathogenic we found a great heterogeneity in genes, with variants identified in 10 different genes PTPN11 (x3), BLM (x3), NPR2 (x2), ANKRD11 (x2), SRCAP (x2), FGFR3 (x2), IGF1R, SHOC2, SHOX, NIPBL and a 22q11 deletion. In conclusion, the technique of targeted gene panel sequencing is a useful tool to establish the molecular diagnose in children SGA. We could identify the molecular cause in 23.75% of the casuistic, mostly patients with clinically recognized syndromes. However, variants at IGFs/IGF1R system are not frequently associated with the studied condition

As doenças que comprometem o crescimento humano apresentam uma forte influência genética. O objetivo geral do projeto atual é desenvolver e aplicar a tecnologia de sequenciamento paralelo em larga escala para compreensão desses distúrbios de crescimento, com foco principal em crianças nascidas pequenas para idade gestacional (PIG), definida como criança com Escore-Z de comprimento e/ou peso ao nascimento menor ou igual a -2. PIG é uma condição heterogênea, que inclui como causa fatores maternos, placentários e fetal, dentre o qual, destacam-se as alterações genéticas. Crianças nascidas PIG e que não recuperaram seu déficit estatural espontaneamente nos primeiros anos de vida apresentam uma alta probabilidade de serem adultos baixos e costumam evoluir com quadros clínicos complexos, envolvendo retardo de crescimento persistente na vida pós-natal, dismorfismos, anomalias congênitas e distúrbios de desenvolvimento neuropsicomotor. Foi utilizada a tecnologia de sequenciamento Sure Select (Agilent Technologies, CA, USA) para estudar aproximadamente 390 genes escolhidos por pertencerem à via IGFs/IGF1R, principal eixo regulador hormonal do crescimento, genes sabidamente envolvidos em doenças associadas com distúrbio de crescimento, além de genes candidatos identificados em estudos prévios do laboratório, associados à regulação do crescimento, em um grande número de pacientes. Foram sequenciados 80 pacientes, obtendo uma cobertura média de 354 vezes e com mais de 99% da região alvo com cobertura > 10 reads. Nestas amostras foram identificadas 58 variantes, 18 consideradas patogênicas ou provavelmente patogênicas em 19 pacientes, 32 de significado incerto, 7 provavelmente benigna e 1 provavelmente patogênica para condição não associada a distúrbio de crescimento (\"achado acidental\"). Dentre as variantes consideradas patogênicas ou provavelmente patogênicas houve uma grande heterogeneidade entre os genes, sendo identificadas variantes nos genes PTPN11 (x3), BLM (x3), NPR2 (x2), ANKRD11 (x2), SRCAP (x2), FGFR3 (x2), IGF1R, SHOC2, SHOX, NIPBL e deleção 22q11. Podemos concluir que a técnica de sequenciamento paralelo em larga escala de genes alvo é eficiente em estabelecer o diagnóstico molecular de crianças nascidas PIG. Foi possível identificar a etiologia genética em 23,75% da casuística estudada, em sua maior parte, de pacientes com síndromes reconhecidas clinicamente. Contudo, defeitos no sistema IGFs/IGF1R não foram frequentes nesta condição / Diseases affecting human growth are most likely caused by genetic factors. The main goal of this project is to apply the technology of massive parallel sequencing to comprehend growth disturbs in children born small for gestational age (SGA), known as the children with Z-score of height and/or weight at birth less or equal -2. SGA is a heterogeneous condition, and as its causes we can find maternal, placental and fetal factors, of which, the most important are the genetic alterations. Children born SGA that do not have catch-up growth spontaneously up to the second year of life may remain with short stature when adults and they usually present other clinical features, such as dimorphisms, congenital anomalies and neuropsychomotor developmental delay. We used the Sure Select technology (Agilent Technologies, CA, USA) to study approximately 390 genes chosen by participate of the IGFs/IGF1R system, or genes already associated with growth disorders, or candidate genes found in previous studies of aCGH (Array Comparative Genomic Hybridization) or exome sequencing. We sequenced 80 patients, and had a mean coverage of 354x, with more than 99% of the target region with > 10 reads. We found 58 variants, 18 classified as pathogenic or probably pathogenic in 19 patients, 32 variants of unknown significance and 7 probably benign and 1 probably pathogenic for a condition non associated to short stature (``incidental finding``) Among the probably pathogenic and pathogenic we found a great heterogeneity in genes, with variants identified in 10 different genes PTPN11 (x3), BLM (x3), NPR2 (x2), ANKRD11 (x2), SRCAP (x2), FGFR3 (x2), IGF1R, SHOC2, SHOX, NIPBL and a 22q11 deletion. In conclusion, the technique of targeted gene panel sequencing is a useful tool to establish the molecular diagnose in children SGA. We could identify the molecular cause in 23.75% of the casuistic, mostly patients with clinically recognized syndromes. However, variants at IGFs/IGF1R system are not frequently associated with the studied condition

Fibroblast growth factor receptors (FGFR) play key roles in proliferation, differentiation, and tumorigenesis. Many urothelial carcinomas contain activating point mutations or increased expression of FGFR3. However, little is known about the role of other FGFRs. We examined FGFR expression in telomerase-immortalized normal human urothelial cells, urothelial carcinoma cell lines, and tumor samples and showed that FGFR1 expression is increased in a high proportion of cell lines and tumors independent of stage and grade. To determine the role of FGFR1 in low-stage bladder cancer, we overexpressed FGFR1 in telomerase-immortalized normal human urothelial cells and examined changes in proliferation and cell survival in response to FGF2. FGFR1 stimulation increased proliferation and reduced apoptosis. To elucidate the mechanistic basis for these alterations, we examined the signaling cascades activated by FGFR1. FRS2alpha and PLCgamma were activated in response to FGF2, leading to activation of the mitogen-activated protein kinase pathway. The level of mitogen-activated protein kinase activation correlated with the level of cyclin D1, MCL1, and phospho-BAD, which also correlated with FGFR-induced proliferation and survival. Knockdown of FGFR1 in urothelial carcinoma cell lines revealed differential FGFR1 dependence. JMSU1 cells were dependent on FGFR1 expression for survival but three other cell lines were not. Two cell lines (JMSU1 and UMUC3) were dependent on FGFR1 for growth in soft agar. Only one of the cell lines tested (UMUC3) was frankly tumorigenic; here, FGFR1 knockdown inhibited tumor growth. Our results indicate that FGFR1 has significant effects on urothelial cell phenotype and may represent a useful therapeutic target in some cases of urothelial carcinoma.

Introdução: O gene TCF7L2 (Transcription Factor 7-Like 2) codifica o fator de transcrição de mesmo nome que, tem importante papel na via Wnt de sinalização intra celular. A via Wnt é constituída por proteínas de integração e ligação dos processos de diferenciação e multiplicação celulares, interagindo com os fatores TCF, e ativando a expressão de genes relacionados ao TCF7L2, sendo este amplamente expresso em vários tecidos. Dados epidemiológicos atuais não deixam dúvidas quanto à forte associação de polimorfismos do gene TCF7L2 com o diabetes tipo 2 (DM2) em diferentes etnias. Apesar de serem pouco conhecidos os mecanismos que envolvem o gene TCF7L2 no DM2, tem sido bem demonstrada a associação do alelo T no rs7903146 com redução da secreção de insulina, redução do efeito das incretinas, principalmente do GLP-1, aumento na secreção de glucagon e a longo prazo, redução da meia vida da célula beta. Em vista destas evidências, aventamos a hipótese de que pacientes com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2, ao ser tratados com GLP-1 mimético, poderiam responder de forma peculiar. Objetivos: Avaliar a resposta hormonal pancreática antes e após tratamento com GLP-1 mimético em indivíduos com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2. Pacientes e Métodos: Foram genotipados162 indivíduos com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2: idade (57,0 &#177; 7,6) anos, IMC (30,5 &#177; 5,1) kg/m2. Dessa amostra, 56 pacientes foram divididos em dois grupos conforme o genótipo, sendo 26 CC x 30 CT/TT, e a seguir tratados com Exenatide durante oito semanas. Os testes de refeição foram realizados antes e após o tratamento, para avaliação das concentrações plasmáticas de: Glicose (mg/dl), Insulina (&#956;U/dl), Pró-insulina (pmol/L), Peptideo-c (ng/ml); Glucagon (pg/ml) e GLP-1(pmol/L). Foram comparadas as áreas sob as curvas e os pontos das curvas durante o teste. Análise estatística por ANOVA com dois fatores e medidas repetidas, nível de significância maior que 5%. Resultados: A distribuição genotípica CC x CT x TT foi 41,4% x 47,5% x 11,1% respectivamente. A influência do alelo T na resposta pancreática durante o teste da refeição mostrou que as concentrações plasmáticas de insulina, pró-insulina e peptídeo-c foram maiores no grupo CT/TT do que no CC (p<0,05) mas, não houve diferença na secreção do glucagon, GLP-1 e na glicemia entre os grupos (NS).Com relação à influência do alelo T na resposta ao tratamento verificou-se que o grupo CT/TT apresentou maior redução da secreção de insulina (p<0,005), peptídeo-c (p<0,05) e pró-insulina (p<0,001) do que o grupo CC durante o teste da refeição após o tratamento. Observou-se diminuição da glicemia, do glucagon e do GLP-1 de forma semelhante em ambos os grupos. Além disso, houve diminuição semelhante do peso e da hemoglobina glicosilada em ambos os grupos. Discussão: Os resultados do presente estudo mostraram que a presença do alelo T em indivíduos com DM2 esteve associada à maior secreção de insulina, pró-insulina e peptídeo-c em relação aos não portadores, com semelhantes concentrações séricas de glucagon e glicose em resposta ao teste da refeição. Este dado demonstra que a função da célula &#946; dos portadores da variante rs7903146 apresenta características diferentes dos não portadores. Após o tratamento com Exenatide, os indivíduos com DM2 e genótipo CT/TT, apresentaram valores estatisticamente menores de insulina, pró-insulina e peptídeo-c do que o grupo CC. Os efeitos do GLP-1 na glicemia pós-prandial são atribuídos a mecanismos de supressão do glucagon, lentificação do esvaziamento gástrico e também a efeitos insulinotrópicos e decorrentes de aumento na sensibilidade periférica à insulina. Além disso, já foi demonstrado que o Exenatide aumenta a captação de glicose de forma insulino-independente em músculo esquelético, pelo estímulo dos transportadores de glicose. Portanto, acredita-se que as características da resposta observada após o tratamento nos portadores do alelo T correspondem ao efeito do Exenatide na célula &#946; melhorando o processamento da pró-insulina, peptídeo-c e insulina e ao aumento da captação periférica da glicose. Sugere-se que esse processo seja resultante da melhor interação com os receptores de GLP-1, tanto em fígado, músculo esquelético e pâncreas. Conclusões: Os dados sugerem que indivíduos com DM2 portadores do alelo T no rs7903146 do gene TCF7L2 apresentam mais benefícios do tratamento com Exenatide, pois a secreção de insulina, pró-insulina e peptídeo-c foram condizentes com maior qualidade na função de célula &#946; nesse grupo após o tratamento. Além disso, o presente estudo proporcionou adicionais evidências clínicas de que os problemas que associam o TCF7L2 ao DM2 estão relacionados à tolerância periférica a glicose. / Introduction:The TCF7L2 gene (Transcription Factor 7-Like 2) encodes the transcription factor of the same name that has an important role in the intracellular Wnt signaling. The Wnt pathway is composed of connecting and integrating proteins of cell proliferation and differentiation process by interacting with TCF factors, and activating the expression of genes related to TCF7L2, which is widely expressed in several tissues. Current epidemiological data leave no doubt as to the strong association of polymorphisms of the TCF7L2 gene with type 2 diabetes (T2DM) in different ethnic groups. Although they are poorly known mechanisms involving TCF7L2 gene in DM2 the association of the T allele of rs7903146 with reduced insulin secretion, reducing effect of incretins, mainly GLP-1, increase in glucagon secretion and long-term reduction in the half-life of the beta cell, have been well demonstrated. In view of this evidences, we hypothesized that patients with DM2 carriers of the variant rs7903146 of the TCF7L2 gene, being treated with GLP-1 mimetic, could respond in a peculiar way. Objectives: Evaluating the pancreatic hormone response before and after treatment with GLP-1 mimetic in individuals with T2DM carriers of rs7903146 variant of TCF7L2 gene. Patients and Methods: We genotyped 162 individuals with T2DM patients with the variant rs7903146 gene TCF7L2: age ( 57.0 &#177; 7.6 ) years old, BMI ( 30.5 &#177; 5.1 ) kg/m2. From this sample, 56 patients were divided into two groups according to the genotype, 26 x 30 CC CT / TT, and then treated with exenatide for eight weeks. Meal tests were conducted before and after treatment to evaluate plasma concentrations of: Glucose ( mg / dl) Insulin ( U / dL ) Proinsulin (pmol / L), C-peptide (ng / ml) , Glucagon (pg / ml) and GLP-1 (pmol / L). The areas under the curves and the points of the curves were compared during the test. Statistical analysis by ANOVA with two factors and repeated measures, significance level greater than 5%. Results: The genotype distribution CC x CT x TT was 41.4% vs. 47.5% vs. 11.1 % respectively. The influence of the T allele in the pancreatic response during the test meal showed that plasma insulin concentrations, pro-insulin and c-peptide were higher in the CT / TT than in CC (p <0.05) but no difference in the glucagon secretion, GLP-1 and glucose in both groups (NS). Regarding to the influence of the T allele in response to treatment has been found that the group CT / TT presented greater reduction in insulin secretion (p <0.005) c-peptide (p <0.05) and proinsulin (p <0.001) than in CC group during the test meal after treatment. There was a decrease in blood glucose, glucagon and GLP-1 similarly in both groups. In addition, there was a similar decrease in weight and glycosylated hemoglobin in both groups. Discussion: The results of this study showed that the presence of the T allele in individuals with T2DM was associated with higher insulin secretion, proinsulin and c-peptide compared to non-carriers, with similar serum concentrations of glucagon and glucose in response to the test meal. This data demonstrates that the function of &#946; cells of carriers of the variant rs7903146 shows different features from non-carriers. After treatment with Exenatide, individuals with T2DM and genotype CT / TT, showed statistically lower values of insulin, proinsulin and c-peptide than the CC group. The effects of GLP-1 on postprandial glycemia mechanisms are attributed to suppression of glucagon, retardation of gastric emptying and also the insulinotropic effects and resulting increase in peripheral sensitivity to insulina. In addition, it was demonstrated that the Exenatide increases glucose uptake independent of insulin in skeletal muscle, the stimulation of glucose transporters way. Therefore, it is believed that the characteristics of the response observed after treatment in patients with the T allele corresponds to the effect of Exenatide in &#946; cell improving the processing of proinsulin, insulin and c-peptide and increasing peripheral glucose uptake. It is suggested that this process is best resulting from the interaction with the GLP-1 receptor in both liver, skeletal muscle and pancreas. Conclusions: These data suggest that individuals with T2DM patients with T allele in rs7903146 of TCF7L2 presents more benefits of treatment with Exenatide, because the secretion of insulin, proinsulin and c-peptide were consistent with higher quality in &#946; cell function in that group after treatment. Moreover, this study provided further evidence that the clinical problems associated with T2DM and TCF7L2 are related to peripheral glucose tolerance.

Introdução: O gene TCF7L2 (Transcription Factor 7-Like 2) codifica o fator de transcrição de mesmo nome que, tem importante papel na via Wnt de sinalização intra celular. A via Wnt é constituída por proteínas de integração e ligação dos processos de diferenciação e multiplicação celulares, interagindo com os fatores TCF, e ativando a expressão de genes relacionados ao TCF7L2, sendo este amplamente expresso em vários tecidos. Dados epidemiológicos atuais não deixam dúvidas quanto à forte associação de polimorfismos do gene TCF7L2 com o diabetes tipo 2 (DM2) em diferentes etnias. Apesar de serem pouco conhecidos os mecanismos que envolvem o gene TCF7L2 no DM2, tem sido bem demonstrada a associação do alelo T no rs7903146 com redução da secreção de insulina, redução do efeito das incretinas, principalmente do GLP-1, aumento na secreção de glucagon e a longo prazo, redução da meia vida da célula beta. Em vista destas evidências, aventamos a hipótese de que pacientes com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2, ao ser tratados com GLP-1 mimético, poderiam responder de forma peculiar. Objetivos: Avaliar a resposta hormonal pancreática antes e após tratamento com GLP-1 mimético em indivíduos com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2. Pacientes e Métodos: Foram genotipados162 indivíduos com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2: idade (57,0 &#177; 7,6) anos, IMC (30,5 &#177; 5,1) kg/m2. Dessa amostra, 56 pacientes foram divididos em dois grupos conforme o genótipo, sendo 26 CC x 30 CT/TT, e a seguir tratados com Exenatide durante oito semanas. Os testes de refeição foram realizados antes e após o tratamento, para avaliação das concentrações plasmáticas de: Glicose (mg/dl), Insulina (&#956;U/dl), Pró-insulina (pmol/L), Peptideo-c (ng/ml); Glucagon (pg/ml) e GLP-1(pmol/L). Foram comparadas as áreas sob as curvas e os pontos das curvas durante o teste. Análise estatística por ANOVA com dois fatores e medidas repetidas, nível de significância maior que 5%. Resultados: A distribuição genotípica CC x CT x TT foi 41,4% x 47,5% x 11,1% respectivamente. A influência do alelo T na resposta pancreática durante o teste da refeição mostrou que as concentrações plasmáticas de insulina, pró-insulina e peptídeo-c foram maiores no grupo CT/TT do que no CC (p<0,05) mas, não houve diferença na secreção do glucagon, GLP-1 e na glicemia entre os grupos (NS).Com relação à influência do alelo T na resposta ao tratamento verificou-se que o grupo CT/TT apresentou maior redução da secreção de insulina (p<0,005), peptídeo-c (p<0,05) e pró-insulina (p<0,001) do que o grupo CC durante o teste da refeição após o tratamento. Observou-se diminuição da glicemia, do glucagon e do GLP-1 de forma semelhante em ambos os grupos. Além disso, houve diminuição semelhante do peso e da hemoglobina glicosilada em ambos os grupos. Discussão: Os resultados do presente estudo mostraram que a presença do alelo T em indivíduos com DM2 esteve associada à maior secreção de insulina, pró-insulina e peptídeo-c em relação aos não portadores, com semelhantes concentrações séricas de glucagon e glicose em resposta ao teste da refeição. Este dado demonstra que a função da célula &#946; dos portadores da variante rs7903146 apresenta características diferentes dos não portadores. Após o tratamento com Exenatide, os indivíduos com DM2 e genótipo CT/TT, apresentaram valores estatisticamente menores de insulina, pró-insulina e peptídeo-c do que o grupo CC. Os efeitos do GLP-1 na glicemia pós-prandial são atribuídos a mecanismos de supressão do glucagon, lentificação do esvaziamento gástrico e também a efeitos insulinotrópicos e decorrentes de aumento na sensibilidade periférica à insulina. Além disso, já foi demonstrado que o Exenatide aumenta a captação de glicose de forma insulino-independente em músculo esquelético, pelo estímulo dos transportadores de glicose. Portanto, acredita-se que as características da resposta observada após o tratamento nos portadores do alelo T correspondem ao efeito do Exenatide na célula &#946; melhorando o processamento da pró-insulina, peptídeo-c e insulina e ao aumento da captação periférica da glicose. Sugere-se que esse processo seja resultante da melhor interação com os receptores de GLP-1, tanto em fígado, músculo esquelético e pâncreas. Conclusões: Os dados sugerem que indivíduos com DM2 portadores do alelo T no rs7903146 do gene TCF7L2 apresentam mais benefícios do tratamento com Exenatide, pois a secreção de insulina, pró-insulina e peptídeo-c foram condizentes com maior qualidade na função de célula &#946; nesse grupo após o tratamento. Além disso, o presente estudo proporcionou adicionais evidências clínicas de que os problemas que associam o TCF7L2 ao DM2 estão relacionados à tolerância periférica a glicose. / Introduction:The TCF7L2 gene (Transcription Factor 7-Like 2) encodes the transcription factor of the same name that has an important role in the intracellular Wnt signaling. The Wnt pathway is composed of connecting and integrating proteins of cell proliferation and differentiation process by interacting with TCF factors, and activating the expression of genes related to TCF7L2, which is widely expressed in several tissues. Current epidemiological data leave no doubt as to the strong association of polymorphisms of the TCF7L2 gene with type 2 diabetes (T2DM) in different ethnic groups. Although they are poorly known mechanisms involving TCF7L2 gene in DM2 the association of the T allele of rs7903146 with reduced insulin secretion, reducing effect of incretins, mainly GLP-1, increase in glucagon secretion and long-term reduction in the half-life of the beta cell, have been well demonstrated. In view of this evidences, we hypothesized that patients with DM2 carriers of the variant rs7903146 of the TCF7L2 gene, being treated with GLP-1 mimetic, could respond in a peculiar way. Objectives: Evaluating the pancreatic hormone response before and after treatment with GLP-1 mimetic in individuals with T2DM carriers of rs7903146 variant of TCF7L2 gene. Patients and Methods: We genotyped 162 individuals with T2DM patients with the variant rs7903146 gene TCF7L2: age ( 57.0 &#177; 7.6 ) years old, BMI ( 30.5 &#177; 5.1 ) kg/m2. From this sample, 56 patients were divided into two groups according to the genotype, 26 x 30 CC CT / TT, and then treated with exenatide for eight weeks. Meal tests were conducted before and after treatment to evaluate plasma concentrations of: Glucose ( mg / dl) Insulin ( U / dL ) Proinsulin (pmol / L), C-peptide (ng / ml) , Glucagon (pg / ml) and GLP-1 (pmol / L). The areas under the curves and the points of the curves were compared during the test. Statistical analysis by ANOVA with two factors and repeated measures, significance level greater than 5%. Results: The genotype distribution CC x CT x TT was 41.4% vs. 47.5% vs. 11.1 % respectively. The influence of the T allele in the pancreatic response during the test meal showed that plasma insulin concentrations, pro-insulin and c-peptide were higher in the CT / TT than in CC (p <0.05) but no difference in the glucagon secretion, GLP-1 and glucose in both groups (NS). Regarding to the influence of the T allele in response to treatment has been found that the group CT / TT presented greater reduction in insulin secretion (p <0.005) c-peptide (p <0.05) and proinsulin (p <0.001) than in CC group during the test meal after treatment. There was a decrease in blood glucose, glucagon and GLP-1 similarly in both groups. In addition, there was a similar decrease in weight and glycosylated hemoglobin in both groups. Discussion: The results of this study showed that the presence of the T allele in individuals with T2DM was associated with higher insulin secretion, proinsulin and c-peptide compared to non-carriers, with similar serum concentrations of glucagon and glucose in response to the test meal. This data demonstrates that the function of &#946; cells of carriers of the variant rs7903146 shows different features from non-carriers. After treatment with Exenatide, individuals with T2DM and genotype CT / TT, showed statistically lower values of insulin, proinsulin and c-peptide than the CC group. The effects of GLP-1 on postprandial glycemia mechanisms are attributed to suppression of glucagon, retardation of gastric emptying and also the insulinotropic effects and resulting increase in peripheral sensitivity to insulina. In addition, it was demonstrated that the Exenatide increases glucose uptake independent of insulin in skeletal muscle, the stimulation of glucose transporters way. Therefore, it is believed that the characteristics of the response observed after treatment in patients with the T allele corresponds to the effect of Exenatide in &#946; cell improving the processing of proinsulin, insulin and c-peptide and increasing peripheral glucose uptake. It is suggested that this process is best resulting from the interaction with the GLP-1 receptor in both liver, skeletal muscle and pancreas. Conclusions: These data suggest that individuals with T2DM patients with T allele in rs7903146 of TCF7L2 presents more benefits of treatment with Exenatide, because the secretion of insulin, proinsulin and c-peptide were consistent with higher quality in &#946; cell function in that group after treatment. Moreover, this study provided further evidence that the clinical problems associated with T2DM and TCF7L2 are related to peripheral glucose tolerance.