Submitted by Renorbio (renorbioba@ufba.br) on 2018-04-26T15:58:23Z No. of bitstreams: 1 TESE DE DOUTORADO_GLÁUCIO BARROS SALDANHA.pdf: 4782886 bytes, checksum: 5487ab253c7be5687d66ef5f9581108e (MD5) / Approved for entry into archive by Delba Rosa (delba@ufba.br) on 2018-05-04T14:06:18Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TESE DE DOUTORADO_GLÁUCIO BARROS SALDANHA.pdf: 4782886 bytes, checksum: 5487ab253c7be5687d66ef5f9581108e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-04T14:06:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TESE DE DOUTORADO_GLÁUCIO BARROS SALDANHA.pdf: 4782886 bytes, checksum: 5487ab253c7be5687d66ef5f9581108e (MD5) / Os neoflavonoides compreendem compostos que possuem um esqueleto básico de carbono (C6-C3-C6) e que podem ser sintetizados ou ser encontrado naturalmente em plantas superiores como das famílias Clusiaceae, Leguminosae, Rubiaceae e Rutaceae. Os neoflavonoides têm atraído grande interesse devido às suas propriedades farmacológicas e bioquímicas apresentadas em estudos in vitro e in vivo. Em relação às doenças tropicais negligenciadas (DTNs), os neoflavonoides demonstraram ser promissoras moléculas bioativas no tratamento da leishimaniose, tripanossomose americana e malária. Sendo assim, estudos adicionais são necessários para dar uma maior ênfase a sua ação farmacológica em outras doenças negligenciadas como a causada por vermes do gênero Schistosoma. Neste contexto farmacológico, o objetivo do presente trabalho foi avaliar o potencial quimioterapêutico do composto 7-acetoxi-4-aril-3,4-di-hidrocumarina, classificado como neoflavonoide, em um modelo experimental contra o Schistosoma mansoni. Além do estudo do potencial antiprotozoário, estudos não clínicos de segurança farmacológica foram realizados pela avaliação da toxicidade em dose única (14 dias) e em doses repetidas (28 dias) em camundongos Swiss fêmeas. O perfil de toxicidade aguda (300 e 2000 mg/kg) e em doses repetidas (250, 500 e 1000 mg/kg) foram realizados em camundongos Swiss fêmeas de acordo com a diretriz 423 e 407 da Organização para a Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OECD), respectivamente, pelos parâmetros relacionados às alterações do peso corporal, consumo de alimento e água, parâmetros hematológicos e bioquímicos. Na avaliação farmacológica do 7-acetoxi-4-aril-3,4-di-hidrocumarina (6,25, 12,5, 25, 50 e 100 μg/mL) contra o S. mansoni, os parâmetros analisados foram a taxa de mortalidade, redução na atividade motora, número de ovos e alterações tegumentares. De acordo com experimentos realizados, foi demonstrado que o 7-acetoxi-4-aril-3,4-di-hidrocumarina a partir da concentração de 12.5 μg/mL induziu a mortalidade dos vermes S. mansoni, redução na atividade motora, mudanças na morfologia tegumentar e inibição na produção de ovos pela separação de todos os casais de vermes adultos tratados. A capacidade do 7-acetoxi-4-aril-3,4- di-hidrocumarina de manter os vermes adultos machos e fêmeas separados demonstra ser a principal justificativa para elevada redução na oviposição de S. mansoni. Além da atividade quimioterapêutico, os resultados da toxicidade aguda e em doses repetidas de 7-acetoxi-4-aril- 3,4-di-hidrocumarina demonstraram ausência de sinais clínicos adversos (contorções abdominais, reflexo de endireitamento, irritabilidade, piloereção), mortalidade, alterações significativas no peso corporal e dos órgãos internos, consumo de alimento e água. Os parâmetros hematológicos (eritrócitos, plaquetas e leucócitos) e bioquímicos (glicose, ureia, creatinina, ácido úrico, alanina aminotrasaminase, aspartato aminotrasaminase, colesterol, triglicerídeos) também não apresentaram alterações significativas quando comparado com os grupos controles dos estudos de toxicidade em dose única (aguda) e em doses repetidas. Em conclusão, os resultados do presente estudo demonstraram atividade anti-helmíntica do 7- acetoxi-4-aril-3,4-di-hidrocumarina e fornecem uma importante compreensão do perfil de toxicidade deste neoflavonoide, no qual pode ser considerado como sendo um composto com toxicidade superior a 2000 mg/kg em camundongos Swiss fêmeas. / The neoflavonoid group comprise compounds that have a basic carbon skeleton (C6-C3-C6) and that can be synthesized or be naturally found in families of higher plants such as the Clusiaceae, Leguminosae, Rubiaceae and Rutaceae families. Neoflavonoids have attracted great interest because of their pharmacological and biochemical properties presented in the in vitro and in vivo studies. In relation to neglected tropical diseases (NTDs), the neoflavonoids have been shown to be promising bioactive molecules in the treatment of leishmaniasis, American trypanosomiasis and malaria. Thus, additional studies are needed to give greater emphasis to their pharmacological action in other neglected diseases such as that caused by worms of Schistosoma genus. In this pharmacological context, the objective of the present study was to evaluate the chemotherapeutic potential of the 7-acetoxy-4-aryl-3,4- dihydrocoumarin, classified as neoflavonoid, using an experimental model against Schistosoma mansoni. In addition to study the antiprotozoal potential, non-clinical pharmacological safety studies were performed by evaluating single dose (14 days) and repeated doses (28 days) toxicity in female Swiss mice. The acute toxicity profile (300 and 2000 mg/kg) and repeated doses (250, 500 and 1000 mg / kg) were performed in female Swiss mice according to guidelines 423 and 407 of the Organisation for Economic Cooperation and Development (OECD), respectively, by the parameters related to changes in body weight, food and water consumption, as well as hematological and biochemical parameters. In the pharmacological evaluation of 7-acetoxy-4-aryl-3,4-dihydrocoumarin (6.25, 12.5, 25, 50 and 100 μg/ml) against S. mansoni, the parameters analyzed were the mortality rate, reduction in motor activity, number of eggs and tegumentary changes. According to experiments performed, it was demonstrated that the 7-acetoxy-4-aryl-3,4- dihydrocoumarin from the concentration of 12.5 μg/mL induced the mortality of S. mansoni worms, the reduction in motor activity and, changes in tegumentary morphology and inhibition in egg production by separation of all couples of adult worms treated. The capacity of 7-acetoxy-4-aryl-3,4-dihydrocoumarin to maintain separate male and female adult worms is shown to be the main justification for high reduction in S. mansoni oviposition. In addition to chemotherapeutic activity, the results of acute toxicity and repeated doses of 7-acetoxy-4- aryl-3,4-dihydrocoumarin demonstrated no clinical adverse symptoms (abdominal contortions, righting reflex, irritability, piloerection), mortality, significant changes in body weight and internal organs, food and water consumption. The hematological parameters (analysis of erythrocyte, platelets and leukocytes) and biochemical parameters (glucose, urea, creatinine, uric acid, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, cholesterol, and triglycerides) also showed no significant changes when compared to the control groups. In conclusion, the results of the present study demonstrated in vitro anthelmintic activity of 7- acetoxy-4-aryl-3,4-dihydrocoumarin and provide an important understanding of the toxicity profile of this neoflavonoid, in which it can be considered as a compound with toxicity greater than 2000 mg/kg in female Swiss mice.