iv, 210 leaves : ill ; 30 cm. / Title page, contents and abstract only. The complete thesis in print form is available from the University Library. / Thesis (Ph.D.)--University of Adelaide, 1985

Bibliography: leaves 141-144 / vii, 144 leaves : ill ; 30 cm. / Title page, contents and abstract only. The complete thesis in print form is available from the University Library. / Thesis (Ph.D.)--University of Adelaide, Dept. of Organic Chemistry, 1993?

Seven different racemic cyclohexyl-based chiral auxiliaries (2.4-2.10) were synthesised in moderate to good yields (38-85%) by nucleophilic opening of cyclohexene oxide using carbanions. The racemic cyclohexyl-based chiral auxiliaries were coupled with the 6-methyl-2- methylenehept-5-enoyl chloride (2.20) to form the dienes esters 2.38-2.44. The chiral auxiliarydiene ester adducts 2.38-2.44 were subjected to a comparative study in the permanganatemediated oxidative cyclisation. The best result was obtained by using (±)-trans-2-trityl-1- cyclohexanol ((±)-2.10 (±)-TTC)), resulting in high diastereoselectivity (dr = 97:3) in the resulting THF diols 2.51a/b. The other auxiliaries synthesised gave only moderate to no diastereoinduction. Different methods were used to resolve the racemic auxiliary (±)-TTC including enzymatic resolution and classical resolution. A successful classical resolution was achieved and the enantiomer (–)-TTC was obtained in excellent yield and enantiopurity (99 % ee). The stereochemistry of the obtained enantiomer was defined as (1S,2R) from the X-ray structure of its Mosher ester derivative 2.76. (–)-TTC was used in the total synthesis of (+)-linalool oxide (1.247) which was achieved in 9 steps and 13% overall yield. Finally, nucleophilic additions to α-keto esters containing (±)-TTC were investigated and the preliminary results are described.

Merrilactone A (1) and the epimeric anislactones A (2) and B (3) are sesquiterpene natural products that were first isolated from the dried pericarps of Illicium merrillianum (Fukuyama in 2000) and Illicium anisatum (Kouno in 1990), respectively. Merrilactone A (1) was identified as a potent nonpeptidal neurotrophic factor that strongly promotes neurite outgrowth in the culture of foetal rat cortical neurons and is a potential small molecule lead for the treatment of neurodegenerative disorders. Merrilactone A (1) together with 2 and 3, are highly complex cage-like structures that have established themselves as challenging and attractive targets in natural product synthesis. Presented in this research is a regiodivergent approach to both sets of natural products via the first known application of the defining transformation, an intramolecular tandem cyano-aldol cyclisation. We demonstrated an efficient route to the cyano-aldol product 303, which acted as the common intermediate to either natural product by orthogonal lactonisation sequences. This culminated in the successful synthesis of known intermediate 320, which represents the formal total synthesis of 1, and advanced tetracyclic intermediate 309, that is the full carbon skeleton of 2 and 3.

Les surfactifs catalytiques équilibrés (baptisés "Catasurfs") permettent d'élaborer des systèmes de microémulsions polyphasiques utilisés comme milieux réactionnels. Dans ce contexte, des alkylammonium et des alkylsulfonates amphiphiles bicaténaires ont été développés. Leurs comportements en système aqueux (solubilité, concentration micellaire critique, diagramme binaire, cristaux liquides) ainsi qu'en système biphasique eau/huile (diagramme en poisson, formation de systèmes de microémulsions) ont été étudiés en fonction de la nature des contre-ions. Les phases cristallines lyotropes ont été identifiées par microscopie optique à polarisation et par diffusion des rayons X aux petits angles (SAXS). Une classification des surfactifs selon leur amphiphilicité a été établie à partir des diagrammes de Fish construits selon un balayage en huiles. Le comportement de phases de ces surfactifs dans l'eau (micelles) et en système biphasique eau/huile (microémulsion) dépend non seulement de la longueur de la chaîne mais aussi du degré d'hydratation des contre-ions, en accord avec la série d’Hofmeister. L’intérêt des microémulsions polyphasiques à base de Catasurfs a été démontré d'une part en microémulsion Winsor III à base de [DiC10]2WO4 appliquée à l'époxydation des oléfines et à l’oxydation de sulfures en présence de H2O2 et d'autre part, via l'élaboration de microémulsions Winsor IV thermosensible utilisant la synergie entre les C8E4 et [DiC8]2MoO4 pour la "Dark Singlet Oxygenation". Par ailleurs, une nouvelle voie de synthèse « one-pot» de la (+)-nootkatone, fragrance à haute valeur ajoutée, à partir du(+)-valencène a été mise au point dans conditions sans solvant. / Balanced Catalytic Surfactants (abbreviated as “Catasurfs”) allow the design of multiphase microemulsion systems used as reaction media. In this context, the double tailed alkylammonium and alkylsulfonate amphiphiles have been developed. Their behavior in aqueous system (solubility, critical micellar concentration, binary diagram, lyotropic liquid crystal) as well as biphasic oil/water system (Fish diagram, forming microemulsions systems Winsor Type I, II, III and IV) were studied based on the nature of counter ions (Br, Cl, WO42−, MoO42−, SO42− for anionic and H+, Li+, Na+, K+, Cu2+, Zn2+, Ca2+, Sc3+ for cationic). Lyotropic crystal phases were identified by polarization optical microscopy and small angle X-ray scattering diffusion (SAXS). A classification of surfactants according to their amphiphilicity was established from the Fish diagrams constructed by scanning oil polarities. The phase behavior of these surfactants in water (micelles) and biphasic oil / water system (microemulsion) does not only depend on the alkyl chain length but also the counter ions hydration degree, in agreement with the Hofmeister series. The advantages of multiphase microemulsions based on “Catasurfs” were on one hand demonstrated by the epoxidation of olefins and oxidation of sulfides in a Winsor III microemulsion based on [DiC10]2WO4 in the presence of H2O2 and, on the other hand, by the development of a thermosensitive Winsor IV microemulsions using synergy between C8E4 and [DiC8]2MoO4 for “Dark Singlet Oxygenation”. In addition, a new “one-pot” synthetic route of the (+)- nootkatone, a high value-added fragrance, from the (+)-valencene was developed under solvent-free conditions.

Ο Κρόκος είναι πολυετές, βολβώδες φυτό, το οποίο ανήκει στην οικογένεια των ιριδοειδών και ευδοκιμεί στην νότια Ευρώπη και την νοτιοδυτική Ασία. Πιο συγκεκριμένα, στην Ελλάδα φύονται 23 είδη από τα οποία τα 10 είναι ενδημικά, πέντε εκ των οποίων εντοπίζονται στην Πελοπόννησο και ένα στην Κρήτη, όπου φύονται συνολικά 5 είδη. Το κυριότερο και περισσότερο μελετημένο είδος είναι ο Crocus sativus Linnaeus, που καλλιεργείται στην περιοχή της Κοζάνης. Τα αποξηραμένα υπέργεια τμήματα των στύλων, εκτός από τις αρτυματικές και χρωστικές τους ιδιότητες, αποτελούν επίσης σημαντική φαρμακευτική δρόγη. Διαθέτουν μεγάλη περιεκτικότητα σε αιθέριο έλαιο για το οποίο η βιβλιογραφία είναι ιδιαίτερα εκτενής, με την σαφρανάλη να ανιχνεύεται ως το επικρατέστερο συστατικό. Σκοπός της συγκεκριμένης εργασίας είναι η παραλαβή των αιθερίων ελαίων από στύλους τεσσάρων διαφορετικών ειδών του γένους Crocus, C.sativus L. (καλλιεργούμενο είδος της Κοζάνης), C.cartwrightianus Herbert, C.oreocreticus Burtt, C.laevigatus Bory & Chaub (αυτοφυή είδη της Κρήτης) και η ανάλυση αυτών, με απώτερο στόχο τον ποιοτικό και ποσοτικό προσδιορισμό των συστατικών τους, καθώς επίσης την μεταξύ τους σύγκριση. Για την απομόνωση των αιθερίων ελαίων χρησιμοποιήθηκε η τεχνική της εκχύλισης σε λουτρό υπερήχων (USE) για 10 λεπτά επί 5 φορές, με σύστημα διαλυτών νερό – διαιθυλαιθέρα και αναλογία δρόγης προς διαλύτη 200mg/10mL. Ακολούθησαν διαδοχικές εκχυλίσεις στην διαχωριστική χοάνη για την απομόνωση της οργανικής φάσης, η οποία έπειτα ξηράνθηκε και συμπυκνώθηκε με αέριο άζωτο μέχρι τελικού όγκου 5mL. Η ανάλυση των αιθερίων ελαίων πραγματοποιήθηκε με χρήση αέριας χρωματογραφίας – φασματομετρίας μάζας (Gas Chromatography - Mass Spectrometry, GC – MS) [στήλη: HP – 5MS capillary column (30m x 0,25mm, 0,25μm), φέρον αέριο: He] και με την βοήθεια των λογισμικών Msdchem και MestReNova v.6.0.2 – 5475, ενώ η αναλυτική μεθοδολογία ανευρίσκεται στην βιβλιογραφία [Kanakis et al. 2004]. Ο ποιοτικός προσδιορισμός των συστατικών πραγματοποιήθηκε με βάση το πρόγραμμα Nist MS Search v.2.0, τον δείκτη κατακράτησης (Kovats Index), την χρήση εξωτερικών προτύπων και την βιβλιογραφία. Για την ποσοτικοποίηση των συστατικών χρησιμοποιήθηκαν εξωτερικά πρότυπα υψηλής καθαρότητας, συγκεκριμένα η σαφρανάλη (>88%), η ισοφορόνη (97%) και η β–ιονόνη (>98%), ενώ το βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο (ΒΗΤ, >99% καθαρότητα) αποτέλεσε το εσωτερικό πρότυπο. Η ανάλυση των αιθερίων ελαίων των ειδών C.sativus, C.cartwrightianus, C.οreocreticus και C.laevigatus οδήγησε στην ανίχνευση συνολικά 26, 15, 17 και 17 συστατικών αντιστοίχως. Στο είδος C.sativus η σαφρανάλη αποτελεί το κυριότερο συστατικό, ενώ επίσης σε σημαντικές ποσότητες εντοπίζονται η 4-υδροξυ-2,6,6-τριμεθυλ-1-κυκλοεξεν-1-καρβοξαλδεΰδη (HTCC) και η ισοφορόνη. Στα είδη C.cartwrightianus και C.oreocreticus επικρατέστερη είναι η HTCC, ενώ η ισοφορόνη εμφανίζεται ως κύριο συστατικό στο είδος C.laevigatus. Συγκρίνοντας τα αποτελέσματα της χρωματογραφικής ανάλυσης από τα τέσσερα είδη Crocus, παρατηρείται μεγάλη ομοιότητα αναφορικά με την ποιοτική τους σύσταση. Ωστόσο, εντοπίζονται λιγότερα συστατικά και σε μικρότερες ποσότητες στα αυτοφυή είδη, συγκριτικά με το είδος C.sativus. Έτσι, στην συγκεκριμένη εργασία, η οποία συμβάλει στην φαρμακογνωστική μελέτη του γένους Crocus, απομονώθηκαν και αναλύθηκαν για πρώτη φορά αιθέρια έλαια taxa διαφορετικών από το ευρέως εξεταζόμενο είδος. Επίσης, στοχεύοντας στην σύγκριση της ποιοτικής σύστασης των υδατικών φάσεων, που είχαν συλλεχθεί κατά την απομόνωση των αιθερίων ελαίων, πραγματοποιήθηκε ανάλυση αυτών με χρήση υγρής χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης με ανιχνευτή συστοιχίας φωτοδιόδων (High Performance Liquid Chromatography - Diode Array Detector, HPLC - DAD) [χρωματογραφική στήλη ανάστροφης φάσης: Luna C–18, (250mm x 4,6mm, 5μm)] και με την βοήθεια του λογισμικού Chromeleon v.6.80. Ο διαχωρισμός των συστατικών πραγματοποιήθηκε με χρήση συστήματος βαθμιδωτής έκλουσης με δύο διαλύτες: μεθανόλη/νερό παρουσία παγόμορφου οξικού οξέος 1% ν/ν, σε θερμοκρασία δωματίου με ροή 0,7mL/min και μέτρηση της απορρόφησης στα 250nm, 308nm και 440nm, ενώ η αναλυτική μεθοδολογία είναι προτεινόμενη από τους Tarantilis et al. (1995) και τροποποιημένη από τους Chryssanthi et al. (2007). Ως πρότυπο για τις αναλύσεις χρησιμοποιήθηκε υδραλκοολικό (νερό – μεθανόλη, 1:1) εκχύλισμα (αναλογία δρόγης / διαλύτη: 50mg/3mL) των αποξηραμένων στύλων του C. sativus (τελικής συγκεντρώσεως 1mg/mL). Σύμφωνα με τα ληφθέντα αποτελέσματα, διαπιστώθηκε ότι στα χρωματογραφήματα των 4 ειδών Crocus στα εξεταζόμενα μήκη κύματος παρατηρούνται αρκετές ομοιότητες. Το γεγονός ότι το είδος C.oreocreticus, παρουσιάζει ταυτόσημο αποτύπωμα στα 440nm με το είδος C.cartwrightianus υποδεικνύει ενδεχομένως ότι το πρώτο είναι υποείδος του δεύτερου. Επιπλέον, διερευνήθηκε η αντιμικροβιακή δράση του αιθερίου ελαίου του είδους C.sativus, καθώς επίσης της σαφρανάλης και της ισοφορόνης, οι οποίες αποτελούν κύρια συστατικά των αιθερίων ελαίων όλων των εξεταζόμενων ειδών, έναντι τριών ειδών Gram-(+) βακτηρίων: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus spp. και τριών ειδών Gram-(-) βακτηρίων: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis. Για τον σκοπό αυτό, αναπτύχθηκαν καλλιέργειες των Gram-(+) βακτηρίων και Gram-(-) βακτηρίων σε αιματούχο άγαρ και Mac Conkey άγαρ αντιστοίχως, από τις οποίες παρασκευάστηκαν κυτταρικά εναιωρήματα σε φυσιολογικό ορό, τελικής συγκέντρωσης 105 βακτηριακά κύτταρα/mL. Για τον έλεγχο της ευαισθησίας των παθογόνων μικροοργανισμών και τον προσδιορισμό της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) χρησιμοποιήθηκε η μικρομέθοδος των διαδοχικών αραιώσεων σε θρεπτικό ζωμό. Πιο συγκεκριμένα, χρησιμοποιήθηκαν πλάκες μικροτιτλοποίησης 96 βυθισμάτων, όπου το κυτταρικό εναιώρημα (100μL) επωάστηκε για 24 ώρες στους 37οC σε θρεπτικό ζωμό (100μL) διαβαθμιζόμενης συγκέντρωσης (υποδιπλάσιων αραιώσεων) σε αιθέριο έλαιο ή στο αντίστοιχο συστατικό. Ειδικότερα, οι αρχικές συγκεντρώσεις του αιθερίου ελαίου του C. sativus, της σαφρανάλης και της ισοφορόνης ήταν 2mg/mL, 850mg/mL και 894mg/mL αντιστοίχως. Σύμφωνα με τα πειραματικά αποτελέσματα, το αιθέριο έλαιο δεν προκάλεσε καμία αντιμικροβιακή δράση, γεγονός πιθανώς οφειλόμενο στην χαμηλή αρχική του συγκέντρωση (2mg/mL). Ενώ, η σαφρανάλη και η ισοφορόνη, εμφάνισαν αξιόλογη αντιμικροβιακή δράση έναντι των εξεταζόμενων βακτηρίων. Πιο συγκεκριμένα, αναφορικά με τα Gram-(+) βακτήρια, η MIC της σαφρανάλης προσδιορίστηκε στα 6mg/mL έναντι των Staphylococcus aureus και Staphylococcus epidermidis και στα 13mg/mL έναντι του Enterococcus spp.. Οι αντίστοιχες τιμές MIC της ισοφορόνης είναι 7mg/mL για τα δύο πρώτα και 14mg/mL για το τελευταίο. Ελέγχοντας την ευαισθησία των Gram-(-) βακτηρίων, η MIC της σαφρανάλης προσδιορίστηκε στα 13mg/mL έναντι της Escherichia coli και στα 27mg/mL έναντι των Klebsiella pneumoniae και Proteus mirabilis. Αντίστοιχα για την ισοφορόνη οι τιμές MIC είναι 14mg/mL για το πρώτο και 28mg/mL για τα δύο τελευταία. / --

Within this thesis are described synthetic approaches towards the phomactins which are novel platelet activating factor antagonists. The synthesis of known alcohol 162 is described, the two key intermediates being aldehyde 160 and vinyl iodide 161. The key step of the synthesis of aldehyde 160 is a [2,3]-Wittig-Still rearrangement of stannane 159 which introduces the hindered C1-C2 bond present in the phomactins. The vinyl iodide 161 is made in four steps from 4-pentyn-1-ol. Addition of the vinyl ytterbium species derived from the vinyl iodide to aldehyde 160 gave secondary alcohol 162. Subsequent transformations furnished the bisprotected macrocyclic sulfone 174 in four steps from alcohol 162 to give the C2 SEM protected macrocycle. Elaboration of the macrocycle to ketoaldehyde 206 was made possible by the TPAP oxidation/rearrangement reaction. Reduction with DIBAL-Hgave diol 175. Attempts at removing the sulfone appendage proved difficult so the diol was protected as the bis-acetate to attempt a selective epoxidation of the D3,4 olefin in the presence of the D1,15 olefin. Although this looked promising with the formation of the mono-epoxide 213, the inefficiency of removing the SEM group at C2 prior to the epoxidation meant the route was not viable. Removing both protecting groups from macrocycle 174 was possible with refluxing TBAF and after incorporating the epoxide of the D3,4 olefin, the macrocycle was elaborated to the benzyl ether 217. Applying the TPAP oxidation/DIBAL-H reduction sequence furnished advanced intermediate 179 which has the full carbon skeleton found in phomactin A and also had oxygen functionality at all the required positions.

This study investigates the feasibility of using TTO and Ag+ alone and in combination either as free or liposome encapsulated agents. Based on the minimum lethal concentration (MLC), the fractional lethal concentration index (FLCI) showed that treatment with unencapsulated combinations of TTO and Ag+ exerted a synergistic effect against P. aeruginosa (FLCI = 0.263) and indifferent effects against S. aureus and C. albicans (0.663 and 0.880, respectively). Using polyvinyl alcohol (PVA) emulsified agents in combination, showed synergistic effects against P. aeruginosa and S. aureus (FLCI = 0.325 and 0.375, respectively), but C. albicans remained indifferent (FLCI = 0.733). Time kill experiments revealed that the combined agent concentrations and elimination time (to the lowest limit of detection, LOD) are as follows: C. albicans: 0.12%v/vTTO:2.5x10-4Ag+:1.5hrs, P. aeruginosa: 1%v/vTTO:3.2x10-4Ag+:15mins and S. aureus: 1.2%v/vTTO:3.2x10-4Ag+:30mins. Repeating these experiments with emulsified TTO encapsulated in liposomes (lipo-TTO:PVA30-70kDa) against P. aeruginosa and S. aureus reduced the effective amount of TTO required (compared to free TTO). However, this was not observed in C. albicans. The required effective concentration of Ag+ from liposome encapsulated Ag+ (lipo-Ag+) was shown to remain the same as free Ag+. The effective concentration and elimination time of liposomal agents in combination are as follows: C. albicans: 0.05%v/vTTO:PVA:8.9x10-5Ag:PVA:2.0hrs, P. aeruginosa: 0.25%v/vTTO:PVA:3.2x10-4Ag:PVA:30mins and S. aureus: 0.05%v/vTTO:PVA:6.0x10-4Ag:PVA:1.5hrs. These results showed the potential of using TTO and Ag+ in combination, along with liposome delivery systems to effectively lower the MLC. Scanning electron micrographs of microorganisms exposed to Ag+ showed a reduction in cell size when compared to untreated cells. Transmission electron micrograph of C. albicans showed the cell surface damaging potential of Ag+. Furthermore, this investigation also demonstrated the feasibility of using chitosan hydrogels as an alternative delivery system for TTO and/or Ag+. The development of these controlled release systems to deliver alternative antimicrobial agents may allow sustained targeted delivery at microbiocidal concentrations.

- / -

Les sécoiridoïdes sont des monoterpènes hautement fonctionnalisés utilisés comme matières premières chirales renouvelables en hémisynthèse, lorsqu’ils sont abondants au sein des végétaux. Un nouveau procédé vert d’extraction aqueuse et de purification utilisant des résines et la chromatographie de partage centrifuge a permis l’isolement de plus de 100 g d’oleuropéine des feuilles d’Olea europaea et d’une douzaine de grammes de sécologanoside et de sweroside des feuilles de Lonicera tatarica. L’ouverture de la lactone du perpivaloylsweroside a été effectuée en milieu organique apolaire par le TMSONa. Cette réaction a été étendue à 8 lactones commerciales et 5 lactones de sécoiridoïdes. Une approche mécanistique de cette nouvelle réaction a été établie sur la γ-butyrolactone à l’aide d’une étude cinétique. Cette réaction a été utilisée pour la conversion du sweroside en sécologanoside en quatre étapes. Cette approche séquentielle a été appliquée avec succès sur les dérivés du sweroside. Quatre nouveaux analogues du sécologanoside et 9 synthons chiraux originaux ont ainsi été isolés. De plus l’étude de la réactivité de l’oleuropéine a permis l’obtention de 4 nouveaux synthons et un analogue isomérique du sécologanoside. Ces analogues de sécologanoside sont précurseurs de nouveaux alcaloïdes indolo-monoterpèniques. Enfin la double liaison exocyclique du sweroside a pu être sélectivement ozonolysée et épimérisée pour conduire à la formation d’un synthon clé pour la synthèse de diterpènes cytotoxiques marins de types xénicanes. / Secoiridoids are highly functionalized monoterpenes and can be used as renewable raw materials in semi-synthesis when they are abundant in plants. A new green process of water extraction and purification by resins or centrifugal partition chromatography allowed the isolation of more than 100 g of oleuropein from Olea europaea leaves and a dozen of grams of secologanin and sweroside from Lonicera tatarica leaves.The lactone ring opening of perpivaloylsweroside was achieved in apolar solvents by TMSONa. The scope of this reaction was extended to 8 commercial lactones and 5 secoiridoid lactones. A mechanistic approach of this new reaction on γ-butyrolactone was established by kinetic studies. This reaction was used for the conversion of perpivaloylsweroside into secologanin, in four steps. This approach was successfully applied on sweroside derivatives. Four enantiopure secologanin analogs and 9 chiral synthons were isolated. Furthermore the reactivity study of oleuropein afforded 3 new synthons and one isomeric analog of secologanin. These secologanin analogs are synthetic precursors of new indolo-monoterpenic alkaloids. Finally the exocyclic double bond of sweroside was selectively ozonolyzed and epimerized to yield a key synthon for the synthesis of cytotoxic marine diterpenes xenicans.