Cette thèse de mathématiques appliquées en physiologie rénale a pour thème principal l'étude de l'homéostasie du calcium à travers le développement d'un modèle mathématique à l'échelle de l'organisme. Nous cherchons à répondre à certaines questions soulevées par les néphrologues dans le cas de pathologies impliquant la formation de calculs rénaux ou de calcifications. Nous examinons notamment les cas de l'hypercalciurie observée durant l'hyperparathyroïdie primaire dont les causes ne sont pas élucidées ainsi que les mécanismes de complexation du calcium et phosphate et notamment les conséquences d'une infusion intraveineuse de phosphate sur l'homéostasie du calcium. Notre modèle est composé d'équations différentielles décrivant la dynamique du calcium dans les compartiments impliqué dans son métabolisme (intestin, os, reins) ainsi que les mécanismes de régulation par l'hormone parathyroïdienne (PTH), la vitamine D3 et le récepteur sensible au calcium (CaSR). Ce modèle est par ailleurs couplé à un modèle de l'homéostasie du phosphate. Les résultats de ce modèle suggèrent que la présence ou non d'une hypercalciurie lors de l'hyperparathyroïdie primaire peut être expliquée par des mécanismes antagonistes dans la branche ascendante large de Henle, avec d'un côté le CaSR inhibant la réabsorption de calcium et de l'autre la PTH diminuant l'excrétion de calcium. Nous concluons que l'infusion intraveineuse de phosphate induit une hypocalcémie majeure, due principalement à la précipitation du calcium et du phosphate dans le plasma et dans l'os. En outre, cette étude suggère un retard dans l'activation de la synthèse de PTH par le phosphate. / This thesis of applied mathematics in renal physiology focuses on the study of calcium homeostasis, through the development of a mathematical model at the organism scale. This model is built based upon recent experimental studies as well as previous models in the field. We aim to answer several questions raised by nephrologists regarding diseases involving calcium stone formation or calcifications. In particular, we are interested in the origins of the hypercalciuria observed during primary hyperparathyroidism, the causes of which remain to be elucidated, the effects of bone resorption inhibition by bisphosphonates on calcium metabolism, as well as the consequences of an intravenous infusion of phosphate on calcium homeostasis. Our model is composed of differential equations describing the dynamics of calcium in the compartments involved in its metabolism (intestine, bone and kidneys), as well as complex feedback mechanisms by parathyroid hormone (PTH), vitamin D3 and the calcium sensing receptor (CaSR). Besides, this model is coupled to a phosphate homeostasis model. This model suggests that the variable presence of hypercalciuria during primary hyperparathyroidism can be explained by counteracting mechanisms in the thick ascending limb of Henle, involving on one hand the calcium sensing receptor, which inhibits calcium reabsorption, and on the other hand PTH which decreases calcium excretion. We conclude that the intravenous infusion of phosphate triggers a major hypocalcemia, mainly due to the precipitation of calcium and phosphate in both bone and plasma. Moreover, this study suggests a delay in the activation of PTH synthesis by phosphate

Chez les espèces ayant une symétrie morphologique bilatérale, les connections entre la gauche et la droite au sein du système nerveux sont appelées commissures. Le développement de nouveaux circuits commissuraux et la modification des circuits existants ont accompagné l’émergence de caractéristiques neurobiologiques essentielles. D’un point de vue moléculaire, le guidage des commissures dépend de couplage ligand-récepteur tels que Netrin-1/DCC, responsable de l’attraction des axones commissuraux, et tel que Slit/Robo3, responsable de la répulsion des axones ayant traversé la ligne médiane. Plusieurs commissures ne se développent pas en absence d’un unique récepteur, le Robo3, contestant ainsi une présumée redondance moléculaire. Tout d’abord, il est impérial de caractériser le mécanisme moléculaire sous-jacent à cette fonction unique de Robo3 chez les mammifères et au cours de l’évolution. Ensuite, nous visons à extrapoler vers une indentification de nouvelles molécules impliquées dans le développement commissural. Nos travaux ouvrent la voie à une réévaluation du contrôle développemental assuré par Robo3 au sein du système commissural des mammifères. Par biochimie fonctionnelle, nous avons observé que Robo3 du mammifère ni se lie, ni ne réagit aux slits. Par ailleurs, Robo3 interagit avec DCC, ce qui produit une phosphorylation intracellulaire sélective de Robo3 par l’entremise de la Nétrine-1. Cette dernière n’a pas d’effet attractif sur les neurones pontiques dépourvus de Robo3; phénomène qui peut être rétabli chez des souris Robo3 -/- par l’expression de Robo3 mammifère, mais non par l’expression de Robo3 non-mammifère. En conclusion, nous démontrons que la fonction de Robo3 a été spécifiquement convertie lors de l’évolution des mammifères. Une telle diversification mécanistique dérivée de l’évolution moléculaire d’un gène spécifique est susceptible d’être à la base de la précision du contrôle des mouvements volontaires chez les mammifères. / In species with bilateral morphological symmetry, connections between left and right in the nervous system are called commissures. The development of novel commissural circuits and modification of existing ones have accompanied the emergence of key neurobiological features in vertebrate evolution. Molecularly, guidance of commissures relies on ligand-receptor pairs such as Netrin-1/DCC mediating attraction of commissural axons to, and Slit/Robo mediated repulsion of post-crossing axons away from the midline. Arguing against assumed molecular redundancy, many commissures fail to develop in absence of a single receptor, Robo3. The objective of the current work is threefold: first, it sets out to characterize the molecular mechanisms underlying this unique function of Robo3 in mammals and evolutionarily across species. Secondly, we aim to extrapolate towards the identification of new molecules important for commissure development to lastly functionally evaluate some of these putative novel commissural signaling pathways. Our work paves the way to a complete reevaluation of Robo3-mediated developmental control in mammalian commissural systems. Using functional biochemistry, we find that mammalian Robo3 does neither bind nor respond to Slits. Moreover, Robo3 interacts with DCC and Netrin-1 selectively triggers intracellular phosphorylation of mammalian Robo3. Netrin-1 fails to attract pontine neurons lacking Robo3 and attraction can be restored in Robo3-/- mice by expression of mammalian, but not nonmammalian, Robo3. Conclusively, we show that Robo3 function has been uniquely converted during mammalian evolution. Such mechanistic diversification through molecular evolution in one specific gene likely underlies fine-tuning of mammalian voluntary movement control.

Le système kallicréine-kinine(s) (SKK) est un système peptidique vasomoteur avec des effets multiples et complexes qui dépendent principalement du tissu et des pathologies étudiés. Les kinines activent deux types de récepteurs : le récepteur B1 (RB1) et le récepteur B2 (RB2). L’objectif de mon travail de thèse a été d’étudier les effets de nouveaux agonistes spécifiques des RB1 ou des RB2 dans certaines complications associées au diabète chez la souris. Dans une première partie, nous avons pu montrer que l’administration chronique d’un agoniste spécifique des RB1 ou des RB2 corrige entièrement le défaut de néovascularisation post-ischémique observé chez la souris diabétique notamment en augmentant l’inflammation. Dans un deuxième modèle, nous avons pu montrer que l’activation des RB2 entraîne une désorganisation des couches cutanées et un retard important de cicatrisation chez la souris. En revanche, l’administration d’un antagoniste des RB2 accélère de façon significative la cicatrisation dans deux modèles de diabète. La dernière partie de ce travail a permis de montrer que l’administration chronique des RB2 augmente la mortalité des animaux ayant subit une ischémie cérébrale. Chez la souris diabétique, l’activation des RB1 a des effets neuroprotecteurs puisqu’elle réduit la taille de l'infarctus et les déficits neurologiques après une ischémie cérébrale transitoire. Pour conclure, nous avons pu montrer au cours de ces travaux que l’activation du SKK a des effets contradictoires en fonction des organes étudiés. Ainsi, l’étude de ces nouveaux agonistes des récepteurs des kinines ouvre des nouvelles voies thérapeutiques dans les complications du diabète. / The kallikrein-kinin(s) system (KKS) is a peptide system with various pathophysiological effects. Kinins exert their actions through activation of two different receptor subtypes: B1 receptor (B1R) and B2 receptor (B2R). The aim of my thesis was to study the role of this system in diabetic complications in mice. We used pharmacological approaches using new specific agonists of B1R or B2R, or a specific antagonist of B2R. In the first part, we showed that selective pharmacological activation of B1R or B2R overcomes the effect of diabetes on post-ischemic neovascularization and restores tissue perfusion through inflammation. In a second model, we showed that B2R agonist impairs wound repair in mice, inducing skin disorganization and epidermis thickening. Interestingly, B2R blockade improves skin wound healing in two mouse models of diabetes. In a last part, we showed that B2R activation increases mortality after transient cerebral ischemia. In diabetic mice, B1R activation has neuroprotective effects. Indeed, B1R agonist treatment decreases infarct size and improves neurological deficit at day 2 after transient cerebral ischemia. To conclude, KKS activation has contradictory effects depending on the organs studied. The study of new B1 or B2 kinin receptor agonists opens new therapeutic options in diabetic complications.