The aim of this study is the clinical derivation of the dose-response relations of bladder and prostate regarding PSA progression and urinary complications using patients treated for prostate cancer with both photon and proton beams. Such data are necessary for a prospective estimation of the clinical effectiveness of radiation therapy using combinations of different radiation modalities. Material During the period from 2002 until 2006, at the Academic Hospital in Uppsala, Sweden 189 patients underwent radiotherapy for prostate cancer, which combined photon and proton beams therapy. Of these patients, 100 have been included in this study and have been analysed for the prostate. The analyses for urinary complications were made for 72 patients who didn’t have final clinical urinary outcome equal to one . The dose distribution delivered to the prostate, the two regions of the bladder and the clinical treatment outcome, were available for each patient. The patients were given a proton boost of 20 Gy in 4 fractions of 5 Gy in addition to a conventional photon beam treatment, which was prescribed to a dose of 50 Gy in 25 fractions of 2 Gy. In this analysis, the delineated regions of interest were the prostate, the whole urinary bladder and the lower 3 cm part of the bladder. It is known that most urinary complications come from the lower 3cm part of bladder due to its anatomical position near to urethra and prostate. The photon and proton doses were calculated using the BED (biologically effective dose) concept. Furthermore, for the calculation of the proton dose an RBE value of 1.1 was considered. Finally, the combined effective dose was chosen to be the sum of the maximum dose of protons and the mean dose of photons for the whole bladder and the bladder-3cm, while for the prostate, the effective dose was considered as the sum of the mean dose for photons and the minimum dose for protons. The radiobiological parameter acquisition was performed for the Poisson Binomial and Probit models using the Maximum Likelihood method. Results Of the 100 patients, 94 had tumor control (94 %), whereas 6 patients had treatment failure (6 %). Of the 72 patients, 15 (21%) showed urinary complications, whereas 57 (79%) were complication-free.. The estimated values of the parameters for tumour are D50= 49.4 Gy (68% CI = 47.90-52.80 Gy) and γ = 2.25 (68% CI = 1.95-2.80) for the Poisson , D50= 49.55Gy (68% CI= 47.56-51.45Gy) and γ = 2.25 (68% CI = 1.95-2.80) for Binomial, whereas for the Probit model the values of D50 and γ50 are 47,27Gy (68% CI = 45.25-50.01 Gy) and 1,33 (68% CI = 1.20-1.37), respectively. The estimated values of the parameters for the whole bladder are D50= 104 Gy (68% CI = 103.12-105.01 Gy) and γ = 0.7 (68% CI = 0.67-0.72) for the Poisson , D50= 108 Gy (68% CI= 106-108.8 Gy) and γ = 0.6 (68% CI = 0.58-0.70) for Binomial, whereas for the Probit model the values of D50 and γ50 are 97 Gy (68% CI = 95.30-97.56 Gy) and 1 (68% CI = 0.94-1.12), respectively. Finally, the estimated values of the parameters for bladder 3cm are D50= 88.4 Gy (68% CI = 85.4-89.5 Gy) and γ = 1.30 (68% CI = 1.18-1.45) for the Poisson , D50= 88.58 Gy (68% CI= 86.21-89.85 Gy) and γ = 1.28 (68% CI = 1.12-1.51) for Binomial, whereas for the Probit model the values of D50 and γ50 are 85.58 Gy (68% CI = 83.23-89.21Gy) and 1.78 (68% CI = 1.56-1.83), respectively. From the derived mean DVHs of the prostate it is concluded that photon and proton therapies contribute the same in the toxicity of the patients and both proton and photon therapy provide the patients with the prescribed dose in the target – prostate gland. From the derived mean DVHs of the bladder and the bladder 3cm, it is observed that photon therapy provides the patients with more dose than the proton therapy, thus it can be assumed that the urinary complications were mainly due to the photon treatment. Bladder 3cm receives more dose both during photon and proton therapy in comparison with the whole bladder for patients with and without complications. Thus, the lower 3cm part of the bladder contributes more in the possibility of urinary complications. In ROC analysis, for the prostate the area under the ROC curve is 0.71. This indicates that the model distinguishes quite well the group of the patients with and without PSA progression. For the whole bladder and the lower 3cm of the bladder, the results are 0.61 and 0.65 respectively; the model does not separate well the two groups (with and without the complications). These results suggest that other factors may also be important for urinary toxicity. Conclusions The dose-response relations of bladder and prostate appear to be described well by the estimated parameters of the Poisson, Poisson and Probit models. Future studies incorporating more radiobiological models and more detailed factors describing the combined treatment and endpoint registration will be needed until an accurate prospective estimation of the expected urinary complications is reached. / Ο σκοπός αυτής της μελέτης είναι ο προσδιορισμός των παραμέτρων δόσης απόκρισης αναφορικά με το κλινικό αποτέλεσμα της εξέλιξης της PSA και των ουροποιητικών επιπλοκών μετά από ακτινοθεραπεία προστάτη με φωτόνια και πρωτόνια. Αυτά τα δεδομμένα είναι πού χρήσιμα στην κλινική πράξη για την εκτίμηση και σύγκριση των πλάνων ακτινοθεραπείας. Υλικά και μέθοδοι Κατά την περίοδο 2002 με 2006, στο Ακαδημαϊκό Νοσοκομείο της Ουψάλα, Σουηδίας, 189 ασθενείς υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία φωτονίων και πρωτονίων για προστάτη. Από το σύνολο των ασθενών, 100 μελετήθηκαν και συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα εργασία. Ειδικότερα για τις ουροποιητικές επιπλοκές, η ανάλυση πραγματοποιήθηκε για 72 ασθενείς χωρίς κλινικό αποτέλεσμα ίσο με 1. Το κλινικό αποτέλεσμα και οι κατανομές δόσεις της ουροδόχου κύστης και του προστάτη ήταν διαθέσιμα για κάθε ασθενή. Οι ασθενείς δέχθηκαν θεραπεία πρωτονίων των 20 Gy σε 4 συνεδρίες των 5 Gy καθώς και θεραπεία φωτονίων των 50 Gy σε 25 συνεδρίες των 2 Gy. Οι περιοχές ενδιαφέροντος που απεικονίστηκαν είναι ο προστάτης, ολόκληρη η ουροδόχος κύστη και τα χαμηλότερα 3 cm από την βάση της ουροδόχου κύστης (κύστη 3εκ.). Είναι γνωστό ότι οι περισσότερες επιπλοκές προέρχονται από το τμήμα που περιλαμβάνει τα χαμηλότερα 3 cm από την βάση της ουροδόχου κύστης εξαιτίας της ανατομικής του θέσης κοντά στην ουρήθρα και στον προστάτη. Οι δόσεις φωτονίων και πρωτονίων υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας την BED. Επίσης, στον υπολογισμό της δόσης πρωτονίων χρησιμοποιήθηκε η RBE ίση με 1.1. Τέλος, η ισοδύναμη δόση για την κύστη και τα 3 εκ. της κύστης είναι το άθροισμα της μέγιστης δόσης πρωτονίων και της μέσης δόσης φωτονίων. Ενώ για τον προστάτη, είναι το άθροισμα της μέσης δόσης φωτονίων και της ελάχιστης δόσης των πρωτονίων. Τα δεδομένα χρησιμοποιήθηκαν σε μια διαδικασία προσαρμογής μέγιστης πιθανοφάνειας (maximum likelihood fitting) ώστε να υπολογιστούν οι βέλτιστες τιμές των παραμέτρων που χρησιμοποιούνται από τα μοντέλα Poisson, Binomial και Probit. Αποτελέσματα Από τους 100 ασθενείς , 94 ήταν ασυμπτωματικοί ασθενείς και 6 εμφάνισαν επιπλοκή όσο αφορά την εξέλιξης της PSA . Από τους 72 ασθενείς, 15 (21%) παρουσίασαν ουροποιητικές επιπλοκές ενώ, 57 (79%) δεν παρουσίασαν. Οι βέλτιστες εκτιμήσεις των παραμέτρων δόσης απόκρισης για τον όγκο είναι are D50= 49.4 Gy (68% CI = 47.90-52.80 Gy) και γ = 2.25 (68% CI = 1.95-2.80)για το Poisson, για το Binomial μοντέλο D50= 49.55Gy (68% CI= 47.56-51.45Gy) and γ = 2.25 (68% CI = 1.95-2.80), ενώ για το Probit μοντέλο οι τιμές για τα D50 και γ50 είναι 47,27Gy (68% CI = 45.25-50.01 Gy) και 1,33 (68% CI = 1.20-1.37) αντίστοιχα. . Οι βέλτιστες εκτιμήσεις των παραμέτρων δόσης απόκρισης για την κύστη είναι D50= 104 Gy (68% CI = 103.12-105.01 Gy) και γ = 0.7 (68% CI = 0.67-0.72) για το Poisson , D50= 108 Gy (68% CI= 106-108.8 Gy) και γ = 0.6 (68% CI = 0.58-0.70) για το Binomial, ενώ για το Probit μοντέλο οι τιμές για τα D50 και γ50 είναι 97 Gy (68% CI = 95.30-97.56 Gy) και 1 (68% CI = 0.94-1.12), αντίστοιχα. Τέλος, οι βέλτιστες εκτιμήσεις των παραμέτρων δόσης απόκρισης για την κύστη 3cm είναι D50= 88.4 Gy (68% CI = 85.4-89.5 Gy) και γ = 1.30 (68% CI = 1.18-1.45) για το Poisson, D50= 88.58 Gy (68% CI= 86.21-89.85 Gy) and γ = 1.28 (68% CI = 1.12-1.51) για το Binomial μοντέλο, , ενώ για το Probit μοντέλο οι τιμές είναι 85.58 Gy (68% CI = 83.23-89.21Gy) and 1.78 (68% CI = 1.56-1.83). Από τα μέσα αθροιστικά διαγράμματα του προστάτη προκύπτει ότι και η θεραπεία φωτονίων και πρωτονίων συνεισφέρουν το ίδιο στην τοξικότητα των ασθενών, αλλά και ότι και οι δυο θεραπείες δίνουν στον στόχο την καθορισμένη δόση. Από τα μέσα αθροιστικά διαγράμματα της κύστης και της κύστης 3cm, παρατηρείται ότι η θεραπεία φωτονίων προσφέρει στους ασθενείς με επιπλοκές μεγαλύτερη δόση από την θεραπεία πρωτονίων, με αποτέλεσμα να μπορεί να υποτεθεί ότι οι ουροποιητικές επιπλοκές οφείλονται κυρίως στην θεραπεία φωτονίων. Επίσης, παρατηρείται ότι η κύστη 3cm λαμβάνει περισσότερη δόση και στην θεραπεία φωτονίων και στην θεραπεία πρωτονίων συγκριτικά με ολόκληρη την κύστη για όλους τους ασθενείς με ή χωρίς επιπλοκές. Έτσι, συμπεραίνεται ότι αυτό το μέρος της κύστης συμβάλλει περισσότερο στην εμφάνιση επιπλοκών. Επιπλέον, στην ROC ανάλυση, για τον προστάτη η περιοχή κάτω από τη ROC καμπύλη είναι 0.71, δηλαδή τα μοντέλα φαίνονται να διαφοροποιούν καλά τις ομάδες ασθενών με και χωρίς επιπλοκή της PSA. Για την ουροδόχο κύστη και την κύστη 3cm , τα αποτελέσματα είναι 0.61 και 0.65 αντίστοιχα. Τα μοντέλα δεν διαφοροποιούν καλά τις ομάδες με ή χωρίς. Συμπεραίνεται ότι υπάρχουν και άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την ουροποιητική τοξικότητα. Συμπεράσματα Οι σχέσεις δόσης απόκρισης για την κύστη και τον προστάτη φαίνεται να περιγράφονται αρκετά καλά από τις εκτιμημένες παραμέτρους δόσης απόκρισης για τα Poisson, Poisson και Probit μοντέλα. Μελλοντικές μελέτες με περισσότερα ακτινοβιολογικά μοντέλα και λεπτομερέστερους παράγοντες, που θα περιγράφουν την συνδυασμένη θεραπεία και το κλινικό αποτέλεσμα είναι απαραίτητες για μια ακριβή πρόβλεψη των επιπλοκών.

Recent advances in radiation therapy have provided the possibility of combining different modalities, energies and particles in different parts of the treatment. However, there are very limited data on the clinical effectiveness of these modalities. The purpose of this study was the determination of the parameters D50 and γ for the prostate adenocarcinoma, the rectum and the penile bulb using different radiobiological models, when proton and photon beams are combined. / Πρόσφατες εξελίξεις στην ακτινοθεραπεία παρέχουν την δυνατότητα συνδυασμού διαφόρων μονάδων, ενεργειών και σωματιδίων σε διαφορετικά τμήματα της θεραπείας. Ωστόσο, υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα που αφορούν στην κλινική αποτελεσματικότητα αυτών των συνδυασμών. Ο σκοπός αυτής της εργασίας ήταν ο προσδιορισμός των παραμέτρων D50 και γ για το αδενοκαρκίνωμα του προστάτη το ορθό καθώς και τον βολβό του πέους με τη χρήση διαφόρων ραδιοβιολογικών μοντέλων, στην περίπτωση της συνδυασμένης χρήσης δέσμεων φωτονίων και πρωτονίων.