1 |
Alix, un lien entre le système endolysosomal et la mort cellulaire.Mahul-Mellier, Anne-Laure 06 July 2007 (has links) (PDF)
Alix est une protéine adaptatrice impliquée dans la régulation du système endolysosomal grâce à son interaction avec des protéines comme CIN85 et les endophilines, protéines participant à l'endocytose de récepteurs ou les protéines des complexes ESCRT nécessaires à la maturation des compartiments endosomaux, Alix pourrait également contrôler la mort neuronale en se fixant à la protéine ALG-2. Le but de mon projet de thèse a été de tester si Alix intervient dans la mort des motoneurones au cours du développement in vivo et de définir les mécanismes moléculaires sous-jacents. J'ai montré que l'expression d'une protéine tronquée, correspondant à la moitié C-terminale d'Alix (Alix-CT), protège les motoneurones cervicaux de la mort cellulaire programmée précoce (PCD). Cette protection dépend de la liaison d'Alix-CT à ALG-2 et à ESCRT-I mettant en évidence l'implication du complexe Alix/ALG-2 avec les protéines ESCRT dans la mort naturelle des motoneurones : Alix ferait le lien entre la voie endolysosomale et la machinerie de mort cellulaire. J'ai montré que la délétion du site de liaison à CIN85, connue pour participer à l'endocytose du récepteur au TNF, le TNFR1, dans Alix-CT, inhibe sa capacité protectrice sur la PCD. La suite de mon travail démontre qu'Alix fonctionne en aval de la signalisation du TNFR1 à la fois in vivo et in vitro. Alix/ALG-2 interagit avec le TNFR1 au niveau des endosomes et pourrait permettre la formation d'une plateforme d'activation de la caspase-8 qui serait recrutée au niveau des « endosome de mort » contenant le TNFR1.
|
2 |
Rôle de la protéine Alix dans le système nerveux central : De la neurogenèse à la plasticité synaptique / Function of Alix in central nervous system : From neurogenesis to synaptic plasticityLaporte, Marine 13 November 2015 (has links)
Alix (ALG-2 Interacting Protein X) est une protéine cytoplasmique impliquée dans divers processus cellulaires allant de l'apoptose à la cytocinèse en passant par le bourgeonnement des virus, la réparation membranaire et la régulation de la voie endosomale. Toutes ces fonctions sont étroitement associées à l'interaction d'Alix avec ses partenaires impliqués dans la déformation des membranes telles que les endophilines A, Tsg-101 et CHMP4B du complexe ESCRT (Endosomal Sorting Complex Required for Transport). Le but de ce projet est de caractériser le phénotype de la souris Alix ko récemment développée au laboratoire, dans l'espoir de mieux comprendre le rôle physiologique d'Alix. Ces souris, viables et fertiles, sont caractérisées par une microcéphalie apparaissant au cours de l'embryogenèse. Ce phénotype est accompagné d'une apoptose massive touchant les progéniteurs neuronaux durant la neurogenèse et d'une altération du développement de l'arborisation dendritique après la naissance. Les souris adultes présentent également des défauts de plasticité synaptique accompagnés d'une altération du recyclage des vésicules synaptiques. L'ensemble de ces processus repose sur la capacité d'Alix à contrôler le remodelage de la membrane plasmique. Au niveau moléculaire, nos travaux sur les neurones en cultures et sur les fibroblastes montrent une régulation de l'endocytose indépendante de la clathrine (CIE) par Alix et les endophilines A qui pourrait être à l'origine du phénotype neuronal de la souris. Cependant, l'association d'Alix avec CHMP4B du complexe ESCRT pourrait également être nécessaire au développement du système nerveux puisque l'interaction Alix-CHMP4B est nécessaire pour le contrôle de la CIE et de la mort neuronale.L'ensemble de ces résultats mets en évidence qu'à travers des mécanismes et des partenaires bien caractérisés, Alix est requise pour de nouvelles fonctions nécessaires au développement et au fonctionnement du système nerveux. / Alix (ALG-2 Interacting Protein X) is a cytoplasmic protein implicated in multiple processes including apoptosis, endosome function, membrane repair, viral budding and cytokinesis. Most of these involve modifications of plasma or endosomal membrane organization. Consistent with this, Alix is known to interact with diverse proteins modulating membrane deformation, such as endophilins or Tsg-101 and CHMP4B of the Endosomal Sorting Complex Required for Transport (ESCRT). By studying the phenotype of Alix ko mice that we recently developed, we aim to better understand the precise role of Alix in vivo. These mice are viable and fertile but develop microcephaly even at embryonic stages. This microcephaly is associated with an increase of apoptosis in neural progenitor cells in embryos and a defect in neurite outgrowth at post-natal stages. Later on, these mice also develop defects in synaptic plasticity related to an alteration of synaptic vesicle recycling. All of these processes are tightly dependent on membrane shaping and remodelling. These features of the phenotype can be related to a new function of Alix with endophilin A in the control of clathrin-independent endocytosis (CIE), as described in Alix ko fibroblasts and cultured neurons. However, these defects might also be related to the well-known Alix partner CHMP4B, since we now know that this interaction is needed for controlling CIE and neuronal cell death.All together, these results shed light on novel functions of Alix in the developing and adult central nervous system, all relying on well-known molecular mechanisms and partners.
|
Page generated in 0.0188 seconds