De nombreuses maladies neurodéveloppementales ont une architecture génétique complexe impliquant de nombreux gènes dérégulés et sont caractérisées par des anomalies de la synapse. Afin de mieux caractériser comment ces diverses altérations génétiques résultent dans des phénotypes synaptiques, nous nous sommes intéressés à l’analyse des interactions protéines – protéines codées par ces différents gènes pour tenter d’identifier des voies moléculaires dérégulées au niveau de la synapse.Dans cet objectif, ce travail de thèse s’est intéressé à deux synaptopathies, la déficience intellectuelle dans le Syndrome de Down et à la déficience intellectuelle et l’autisme causés par des modifications structurales dans le gène AUTS2.Premièrement, l’étude à grande échelle des interactions des protéines codées par le chromosome 21 par la méthode de double-hybride de levure nous a permis de mettre en évidence un réseau de protéines impliquées dans la synapse qui est enrichi en gènes de la déficience intellectuelle. Nous avons également mis en évidence des interactions nucléaires perturbées dans un modèle murin surexprimant DYRK1A et responsables d’une perte de de plasticité synaptique (potentialisation à long-terme NMDA indépendante).Deuxièmement, nous avons caractérisé la mécanistique liée au changement de dosage du gène AUTS2, un gène impliqué dans l’autisme et la déficience intellectuelle. Nous avons mis en évidence un complexe entre AUTS2 et TTC3, l’E3 ligase d’AKT capable de moduler l’ubiquitination d’AKT au niveau de la synapse. Nous avons restauré le phénotype synaptique induit des modulations du dosage d’AUTS2 par injection d’AKT et mis au point deux modèles murins de délétion et de duplication du locus AUTS2 (~1Mb) par ingénierie génétique. Ces modèles présentent des anomalies synaptiques.En conclusion, ce travail illustre l’intérêt d’étudier les interactions protéiques pour comprendre la mécanistique au niveau de la synapse des perturbations multigéniques observées dans ces maladies. / Many neurodevelopmental diseases have a complex genetic architecture involving several deregulated genes and are characterized by synaptic perturbations. In order to explore how these various genetic alterations result in synaptic phenotypes, we analysed protein - protein interactions encoded by these different genes leading us to identify novel deregulated molecular pathways at the synapse.This work focussed on two different synaptopathies, the intellectual disability in Down syndrome and cognitive impairment and autism caused by the structural changes in the AUTS2 gene.First, we performed a large-scale study of the interactions of the proteins encoded by the chromosome 21, using yeast two-hybrid, and identified a network of synaptic protein which is enriched in genes involved in intellectual disability. We also highlighted nuclear interactions that are disrupted in a mouse model overexpressing DYRK1A and impair a NMDA-independent Long-Term Potentiation (LTP) synaptic plasticity phenotype.Then, we characterized the mechanistic of the gene dosage alteration of AUTS2 involved in autism and intellectual disability. We have identified a complex between AUTS2 and TTC3, the E3 ligase of AKT mediating the ubiquitination of Akt at the synapse. We managed to rescue the synaptic phenotype induced by the silencing of AUTS2 by injection of AKT and generated two mouse models displaying either duplication or deletion of the AUTS2 locus (~1Mb). These mouse models display synaptic defects.In conclusion, this work shows the relevance of studying protein interactions to understand the mechanistic consequences of multigene disturbances observed at the synapses in these diseases.

La déficience intellectuelle (DI) est une trouble du neuro développement caractérisée par une extrême hétérogénéité génétique, avec plus de 700 gènes impliqués dans des formes monogéniques de DI. Cependant un nombre important de gènes restent encore à identifier et les mécanismes physiopathologiques de ces maladies neuro développementales restent encore à comprendre. Mon travail de doctorat a consisté à identifier de nouvelles causes génétiques impliquées dans la DI. En utilisant différentes techniques de séquençage de nouvelle génération, j’ai pu augmenter le taux de diagnostic chez les patients avec DI et identifié plusieurs nouvelles mutations (dans AUTS2, THOC6, etc) et nouveaux gènes (BRPF1, NOVA2, etc) impliqués dans la DI. Pour les moins caractérisés, j'ai effectué des investigations fonctionnelles pour valider leur pathogénicité, caractériser les mécanismes moléculaires qu'ils affectent et identifier leur rôle dans cette maladie. Mes travaux de doctorat permettront d’améliorer et d’accélérer la possibilité d’obtenir un diagnostic moléculaire qui donnera accès à un meilleur suivi et à une meilleure prise en charge pour les patients. Cela permettra également de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans ces troubles neuro développementaux. Ces connaissances aideront éventuellement à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. / Intellectual disability (ID) is a group of neurodevelopmental disorders characterized by an extreme genetic heterogeneity, with more than 700 genes currently implicated in Mendelian forms of ID but still some are not yet identified. My PhD project investigates the genetic causes of these monogenic ID by using and combining different NGS techniques. By using this strategy, I reached a relative high diagnostic yield and identified several novel mutations (in AUTS2, THOC6) and genes (BRPF1, NOVA2, etc) involved in ID. For the less characterized ones, I performed functional investigations to prove their pathogenicity, delineate the molecular mechanisms altered and identify their role in this disease. Overall, this work improved and provided new strategies to increase the molecular diagnosis in patients with ID, which is important for their healthcare and better management. Furthermore, the identification and the characterization of novel mutations and genes implicated in ID better delineate the implicated pathophysiological mechanisms, opening the way to potential therapeutic targets.