La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative sénile, entrainant une perte progressive et irréversible des fonctions cognitives et comportementales. Les deux principales caractéristiques pathologiques observées chez les patients atteints d'Alzheimer sont la présence d'enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires (majoritairement constitués par la protéine Tau hyperphosphorylée) et l'agrégation extracellulaire de plaques séniles ou amyloïdes (majoritairement constituées du peptide Amyloïde-β (Aβ)).Si l'étiologie complexe de la maladie reste à établir, la participation du stress oxydant (en partie induit par le peptide Aβ) est largement admise. Il a ainsi été proposé que la mort neuronale puisse être due à l'accumulation de dommages oxydatifs au niveau de la molécule d'ADN, qui pourrait en outre être associée à un dysfonctionnement du système de réparation de ce dernier. Dans notre étude, nous avons cherché à préciser les effets spécifiques du peptide Aβ sur les systèmes de réparation de l'ADN d'une lignée de neuroblastome humain (APP751). Cette dernière sécrète le peptide Aβ à des concentrations très physiologiques. Nous avons observé dans ce modèle une augmentation des dommages oxydatifs à l'état basal et plus encore à l'issue d'un stress additionnel, métallique ou oxydant. De manière surprenante le système BER, associé à la réparation des lésions oxydatives, est apparu sous-exprimé en présence d'Aβ, et réduit d'avantage après l'application d'un stress. Ces observations suggèrent une incapacité de la lignée sécrétrice d'Aβ à répondre à une attaque extérieure, ce qui est vraisemblablement susceptible d'engendrer une accumulation de dommages au niveau de la molécule d'ADN. L'autre fait marquant de ce travail, est la surexpression de facteurs généralement associés au NER, en présence d'Aβ couplé à un stress oxydant. Ces facteurs présentent une multifonctionnalité au sein de la cellule et leur stimulation pourrait représenter la mise en place d'un processus apoptotique plutôt que l'initiation de la réparation de l'ADN. Ces travaux nous ont permis d'établir pour la première fois un lien entre la sécrétion du peptide Aβ et la perturbation des systèmes de réparation de l'ADN, phénomènes susceptibles d'entrainer la mort cellulaire observée en excès dans la maladie d'Alzheimer. / Alzheimer's disease (AD) is an age-related neurodegenerative disorder which leads to a progressive and irreversible loss of cognitive and behavioral functions. Two major pathological hallmarks are affecting patients with AD: intracellular neurofibrillary tangles (mostly constituted of the hyperphosphorylated Tau protein) and extracellular senile plaques deposits (mostly constituted of the amyloid- β peptide (Aβ)). If the complex etiology of AD remains to be defined, the role played by oxidative stress (partly generated by Aβ) is widely accepted. Thus, it has been proposed that the neuronal death in AD could be due to the accumulation of oxidative DNA damage over life that could be moreover associated to a deficient DNA repair capacity. In this study we focused on the Aβ peptide specific effects on DNA repair systems. We worked on a human neuroblastoma cell line which possesses the ability to secrete the Aβ to a very physiological level. In this model, we observed an increase in oxidative DNA damage, under basal conditions and even more following exposure to a metallic or oxidative stress. Surprinsingly, the oxidative lesions-associated BER system, appeared to be downregulated in the presence of Aβ, and to a greater extent diminished after stress. These observations suggest that the Aβ-secreting cell line is not able to respond to a harmful environment, which is likely to trigger the accumulation of oxidative DNA damage. The other highlight of this work is the over-expression of generally NER-associated proteins, in the presence of Aβ coupled to an oxidative stress. These proteins exhibit a multifunctionnality within cells and their stimulation could reveal the set up of an apoptotic pathway rather than the induction of a DNA repair process. Taken together, these results lead us to establish for the first time a strong link between Aβ secretion and the impairment of DNA repair capacities, which are inclined to cause the neuronal death that is observed in excess in AD.