Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à mieux comprendre le rôle du métabolisme du tryptophane (TRP), et en particulier de la voie de la kynurénine (KYN), dans la physiopathologie des troubles dépressifs en utilisant un modèle murin de dépression - le stress chronique imprédictible modéré (Unpredictable Chronic Mild Stress = UCMS). Nous avons montré que 1) l'UCMS affecte de façon différentielle le métabolisme de la KYN selon qu'il se déroule en périphérie ou dans le SNC 2) l'UCMS induit l'accumulation de certains métabolites toxiques de la KYN en périphérie alors que dans le cerveau, l'effet est structure-dépendant 3) la concentration en KYN est inversement proportionnelle à la concentration en 5-HT dans le SNC 4) que l'activation de la voie KYN périphérique est positivement corrélée à l'expression de comportements anxio-dépressifs 5) que l'inhibition pharmacologique de la voie KYN a des effets antidépresseurs. / During this thesis, we were interested in better understand the role of the kynurenine pathway (KP) in the pathophysiology of depressive disorders by using a murine model of depression - the Unpredictable Chronic Mils StressProcedure = UCMS). We have shown that 1) UCMS has different effects on peripheral and cerebral tissues 2) UCMS induces accumulation of some toxic KP metabolites in the periphery and the CNS 3) the cerebral level of KYN innegatively correlated to the level of 5-HT 4) activation of the peripheral KP is positively correlated to the expression of anxiety-like and depressive-like behaviors, only in UCMS mice 5) pharmacological inhibition of the KP have antidepressant properties.

La mise au point de médicaments ciblant la neuroinflammation, une composante importante de la physiopathologie des maladies neurodégénératives, fait l’objet de nombreuses recherches. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié les effets de deux molécules potentiellement anti-inflammatoires et neuroprotectrices : l’hémine, un inducteur de l’hème oxygénase 1(HO-1) et ; le C16, un inhibiteur de la protéine kinase activée par l’ARN (PKR) dans un modèle de neuroinflammation in vivo par injection intrastriatale d’acide quinolinique (AQ) chez le rat. Nos résultats ont montré que l’induction de la HO-1 produit des effets délétères tandis que l’inhibition de la PKR induit des effets neuroprotecteurs et antiapoptotiques. Ce travail a par ailleurs permis de décrire l’évolution cinétique de la neuroinflammation sur 90 jours dans le modèle AQ, la capacité du tissu cérébral à se régénérer après la lésion et l’intérêt de ce modèle dans l’étude des effets d’agents neuroprotecteurs administrés au long cours. / Neuroinflammation is a key part of the physiopathology of neurodegenerative diseases and is an interesting target in their treatment. In this PhD work, we studied the effects of two potentially anti-inflammatory and neuroprotective molecules, hemin and C16, in an in vivo rat model of neuroinflammation by intrastriatal injection of quinolinic acid (QA). We showed that heme oxygenase 1 (HO-1) induction by hemin has deleterious effects whereas inhibition of the protein kinase RNA activated (PKR) by C16 treatment induced neuroprotective and anti-inflammatory effects. Concurrently, we evaluated longitudinal evolution of neuroinflammation in our model. Results showed the kinetic of the inflammatory phenomena; the ability of cerebral tissue to recover integrity and the capability of this model to evaluate potential neuroprotective and anti-inflammatory drugs in a long-time study.