Orientadores: Denise Pontes Cavalcanti, Luciana Cardoso Bonadia / Texto em português e inglês / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T19:05:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Kanazawa_ThatianeYoshie_M.pdf: 1904408 bytes, checksum: 8b54672e34f366d597d94eb97bfafa4d (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Entre as osteocondrodisplasias (OCD) destacam-se as displasias esqueléticas do grupo 1 (FGFR3) devido à sua alta frequência. Nesse grupo, além das displasias com fenótipo característico e considerável correlação genótipo-fenótipo, como a acondroplasia (Ach) e a displasia tanatofórica (DT), está a hipocondroplasia (Hch), cujo fenótipo em geral é mais leve, apresenta grande variabilidade clínico-radiológica e heterogeneidade etiológica. O objetivo desse estudo foi sequenciar o gene FGFR3 numa coorte de pacientes com fenótipo típico ou sugestivo. A análise molecular foi feita por sequenciamento direto, começando pelos hot spots e, seguindo com o sequenciamento completo do gene quando os primeiros foram negativos. Foram incluídos 63 pacientes na casuística: 30 Ach, 7 Hch, 10 Hch?, 13 DT-I e 3 DT-II. Dentre os casos de Ach, todos apresentaram a mutação mais comumente associada à Ach (p.G380R), inclusive um paciente com fenótipo atípico e suspeita de mosaicismo somático, não comprovado, devido à assimetria corporal. Dentre os casos de Hch, todos os sete apresentaram a mutação mais comum para este fenótipo (p.N540K) inclusive dois pacientes com uma Hch grave com manifestações clínicas e radiológicas no período neonatal e dez pacientes, diagnosticados como uma Hch duvidosa (Hch?) por apresentarem baixa estatura com alguns sinais radiológicos, não foi encontrada mutação, sendo que em cinco casos, o sequenciamento não foi concluído. Três mutações diferentes, que ocorrem com maior frequência, foram identificadas entre os casos de DT-I, a p.R248C em sete pacientes, entre eles um paciente atípico por apresentar maior sobrevida, p.S249C em três e a p.Y373C em dois. Em todos os casos de DT-II, como esperado, foi encontrada a única mutação até então descrita para este fenótipo (p.K650E). Os resultados deste estudo permitiram a identificação de casos interessantes, ressaltaram a ótima correlação genótipo-fenótipo do grupo FGFR3 e reforçaram a importância da investigação molecular do gene FGFR3 nos casos com fenótipos duvidosos ou atípicos / Abstract: Among osteochondrodysplasias (OCD) stand out the skeletal dysplasias group 1 (FGFR3) due to its high frequency. In this group, besides the conditions with considerable characteristic phenotype and genotype-phenotype correlation, such as achondroplasia (Ach) and thanatophoric dysplasia (TD), there is hypochondroplasia (HCH), whose phenotype is generally milder, with a large clinical and radiological variability and etiological heterogeneity. The aim of this study was to sequence the FGFR3 gene in a cohort of patients with typical or suggestive phenotype. Molecular analysis was performed by direct sequencing, starting with the hot spots, and following with the complete sequencing of the gene when the first were negative. In this sample, 63 patients were included: 30 Ach, 7 Hch, 10 Hch?, 13 DT-I and 3 DT-II. Among the Ach cases, all exhibit the most common mutation associated with Ach (p.G380R), including one patient with an atypical phenotype, with suspicious of somatic mosaicism, not confirmed, due to body asymmetry. Among the Hch cases, all the seven patients showed the most common mutation for this phenotype (p.N540K) including two patients with severe Hch with clinical and radiological manifestations in the neonatal period and ten patients, diagnosed as a doubtful Hch (Hch?), because of their low stature with some radiological signs, no mutation was found, and in five cases, sequencing was not completed. Three different mutations, which occur more frequently, were identified among the DT-I cases, p.R248C in seven patients, including an atypical patient with a long-term survival, p.S249C in three and p.Y373C in two. In all DT-II cases, as expected, the only mutation described so far for this phenotype (p.K650E) was found. The results of this study allowed the identification of interesting cases, emphasized the great genotype-phenotype correlation of FGFR3 group and reinforced the importance of molecular investigation of the FGFR3 gene in cases with doubtful or atypical phenotypes / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestra em Ciências Médicas

Os cães da raça Dachshund apresentam acondroplasia/hipocondroplasia, considerada uma condição fisiológica da raça, resultando num corpo longo com os membros curtos, arqueados e musculosos, esterno largo e proeminente, caixa torácica oval e ampla. Essas condições podem dificultar a realização e interpretação de alguns exames. A hipótese desse trabalho é que os cães da raça Dachshund tenham valores ecocardiográficos, eletrocardiográficos, radiográficos e pressóricos diferenciados. Para isso, foram estudados 69 cães adultos e sadios da raça Dachshund, sendo 28 (40,6%) machos e 41 (59,4%) fêmeas; com idade variando de 18 meses a 10 anos de idade; e peso médio de 8,4±2,3 kg. Foram realizados exames ecocardiográfico, eletrocardiográfico, radiográfico, bem como determinação de pressão arterial sistêmica em todos os animais. Para a análise dos resultados, os animais foram categorizados, segundo, gênero, presença ou ausência de castração, faixa etária (A: >1 a ≤ 3 anos, B: >3 a ≤ 6 anos e C: >6 a ≤ 10 anos), peso (< 8 kg e ≥ 8 kg) e circunferência torácica (> 45 cm e ≥ 45 cm). Foram estabelecidos, em cães adultos e sadios da raça Dachshund, os valores de ecocardiografia convencional, eletrocardiografia, radiografia e de pressão arterial sistêmica por meio do método Doppler Os resultados ecocardiográficos principais, com a média e intervalo de confiança de 95% foram: septo interventricular em diástole SIVd (6,5 [6,3-6,7] cm), parede livre de ventrículo esquerdo em diástole PLVEd (6,3 [6,1-6,4] cm), diâmetro interno de ventrículo esquerdo na diástole DIVEd (2,5 [2,5-2,6] cm), diâmetro interno de ventrículo esquerdo na sístole DIVEs (1,2 [1,2-1,3] cm), fração de encurtamento - FE -(51,32 [49,79-52,84]%), fração de ejeção do ventrículo esquerdo Fej (0,84 [0,82-0,85]). Não houve diferença estatística para gênero ou castração. Mas quando os cães foram separados pela faixa etária, houve diferença estatística significativa entre os grupos A e B (p = 0,0073) para SIVd e PLVEd; sendo que os valores para o grupo A foram de: SIVd (6,2 [5,9-6,5] cm) e PLVEd (6,0 [5,7-6,2] cm). Os valores para o grupo B foram: SIVd (6,9 [6,5-7,3] cm) and PLVEd (6,5 [6,3-6,8] cm). Não houve diferença entre o grupo C e os grupos A e B; os valores para o grupo C foram: SIVd (6,4 [5,9-6,8] cm) e PLVEd (6,4 [6,1-6,7] cm). Portanto, cães adultos da raça Dachshund possuem espessura maiores de SIVd e PLVEd quando comparados com valores padronizados para outras raças. Quando os animais foram divididos pelo peso (>8 kg e ≥ 8 Kg), houve diferenças significativas para DVEd (2,44±0,26 cm; 2,64±0,27 cm; p>0,001), como também para circunferência torácica (> 45 cm e ≥ 45 cm), com valores de 2,43±0,25 cm e 2,63±0,27 cm (p>0,001). Também foram estabelecidos valores ecocardiográficos para tamanho do átrio esquerdo, nos eixos látero-lateral e ápico-basilar, respectivamente, iguais a 2,24±0,31 cm e 2,17±0,31 cm; bem como os valores de Doppler tecidual do anel valvar mitral lateral: onda E`=0,11±0,02 m/s, onda A´=0,10±0,02 m/s e razões E´/A´=1,12±0,33 m/s e E/E´=5,91±1,21 m/s. Cães adultos e sadios da raça Dachshund podem apresentar prolapso valvar mitral (40,58%). O valor de pressão arterial sistêmica por meio do método Doppler na cauda de cães Dachshund adultos e sadios foi de 134±20 mmHg diferenciando-se estatisticamente (p > 0,0001) dos valores obtidos no membro torácico (155±28 mmHg). / Dachshund dogs present achondroplasia/hypochondroplasia, considered a breed physiological condition, that results in a long body with short, arched and muscular limbs, large sternum, oval and wide ribcage and developed heart and lungs. All this factors can difficult exams realization and interpretation. The hypothesis is that Dachshund dogs have differentiated echocardiographic, electrocardiographic, radiographic, and systolic blood pressure parameters. Therefore, 69 adult and healthy Dachshund dogs were studied (28 [40.6%] males and 41 [59.4%] females); from 18 months to 10 years-old, weighting 8.4±2.3 kg. Echocardiographic, electrocardiographic, radiographic and systemic arterial pressure evaluations were performed. Animals were categorized according to gender, neutered or not, age group (A: >1 a ≤ 3 years, B: >3 a 6 years e C: >6 a ≤ 10 years), weight (< 8 kg e ≥ 8 kg) e thoracic circumference (< 45 cm e ≥ 45 cm). The values of conventional echocardiography, electrocardiography, radiography and systemic arterial pressure were established in Dachshund dogs using the Doppler method. The main echocardiographic results, with a mean and 95% confidence interval were: interventricular septum in diastole IVSd (6.5 [6.3-6.7] cm), left ventricular free wall in diástole - LVFWd (6.3 [6.1-6.4] cm), left ventricular internal diameter in diastole LVIDd (2.5 [2.5-2.6] cm), left ventricular internal diameter LVIDs (1.2 [1.2-1.3] cm), shortening fraction SF (51.32 [49.79-52.84]%), left ventricular ejection fraction LVEF (0.84 [0.82-0.85]). There was no statistical difference for gender or castration. But when dogs were categorized by age, there was a statistically significant difference between groups A and B (p = 0.0073) for IVSd and LVFWd.; and the values for group A were: IVSd (6.2 [5.9-6.5] cm) and LVFWd (6.0 [5.7-6.2] cm). The values for group B were: IVSd (6.9 [6.5-7.3] cm) and LVFWd (6.5 [6.3-6.8] cm). There was no difference between group C and groups A and B; The values for group C were: IVSd (6.4 [5.9-6.8] cm) and LVFWd (6.4 [6.1-6.7] cm). Therefore, adult dogs of the breed Dachshund have thickness of IVSd and LVFWd when compared with values standardized for other breeds. When animals were divided by weight (< 8 kg and ≥ 8 kg), there were significant differences for LVIDd (2.44 ± 0.26 cm, 2.64 ± 0.27 cm, p (< 0.001), as well as for thoracic circumference (< 45 cm and ≥ 45 cm), with values of 2.43 ± 0.25 cm and 2.63 ± 0.27 cm (p < 0.001). Echocardiographic values were also established for left atrial size, on the latero-lateral and apical-basilar axes at 2.24 ± 0.31 cm and 2.17 ± 0.31 cm, respectively. In addition, the tissue Doppler values of the lateral mitral valve ring: E\' wave = 0.11±0.02 m/s, A\' wave = 0.10±0.02 m/s and E\'/A\' ratios = 1,12±0.33 m/s and E/E \'= 5.91±1.21 m/s. Adult and healthy Dachshund dogs may present with mitral valve prolapse (40.58%). The Doppler method in the tail of healthy Dachshund dogs was 134 ± 20 mmHg, statistically different (p < 0.0001) from values obtained in left forelimb (155 ± 28 mmHg).

Os cães da raça Dachshund apresentam acondroplasia/hipocondroplasia, considerada uma condição fisiológica da raça, resultando num corpo longo com os membros curtos, arqueados e musculosos, esterno largo e proeminente, caixa torácica oval e ampla. Essas condições podem dificultar a realização e interpretação de alguns exames. A hipótese desse trabalho é que os cães da raça Dachshund tenham valores ecocardiográficos, eletrocardiográficos, radiográficos e pressóricos diferenciados. Para isso, foram estudados 69 cães adultos e sadios da raça Dachshund, sendo 28 (40,6%) machos e 41 (59,4%) fêmeas; com idade variando de 18 meses a 10 anos de idade; e peso médio de 8,4±2,3 kg. Foram realizados exames ecocardiográfico, eletrocardiográfico, radiográfico, bem como determinação de pressão arterial sistêmica em todos os animais. Para a análise dos resultados, os animais foram categorizados, segundo, gênero, presença ou ausência de castração, faixa etária (A: >1 a ≤ 3 anos, B: >3 a ≤ 6 anos e C: >6 a ≤ 10 anos), peso (< 8 kg e ≥ 8 kg) e circunferência torácica (> 45 cm e ≥ 45 cm). Foram estabelecidos, em cães adultos e sadios da raça Dachshund, os valores de ecocardiografia convencional, eletrocardiografia, radiografia e de pressão arterial sistêmica por meio do método Doppler Os resultados ecocardiográficos principais, com a média e intervalo de confiança de 95% foram: septo interventricular em diástole SIVd (6,5 [6,3-6,7] cm), parede livre de ventrículo esquerdo em diástole PLVEd (6,3 [6,1-6,4] cm), diâmetro interno de ventrículo esquerdo na diástole DIVEd (2,5 [2,5-2,6] cm), diâmetro interno de ventrículo esquerdo na sístole DIVEs (1,2 [1,2-1,3] cm), fração de encurtamento - FE -(51,32 [49,79-52,84]%), fração de ejeção do ventrículo esquerdo Fej (0,84 [0,82-0,85]). Não houve diferença estatística para gênero ou castração. Mas quando os cães foram separados pela faixa etária, houve diferença estatística significativa entre os grupos A e B (p = 0,0073) para SIVd e PLVEd; sendo que os valores para o grupo A foram de: SIVd (6,2 [5,9-6,5] cm) e PLVEd (6,0 [5,7-6,2] cm). Os valores para o grupo B foram: SIVd (6,9 [6,5-7,3] cm) and PLVEd (6,5 [6,3-6,8] cm). Não houve diferença entre o grupo C e os grupos A e B; os valores para o grupo C foram: SIVd (6,4 [5,9-6,8] cm) e PLVEd (6,4 [6,1-6,7] cm). Portanto, cães adultos da raça Dachshund possuem espessura maiores de SIVd e PLVEd quando comparados com valores padronizados para outras raças. Quando os animais foram divididos pelo peso (>8 kg e ≥ 8 Kg), houve diferenças significativas para DVEd (2,44±0,26 cm; 2,64±0,27 cm; p>0,001), como também para circunferência torácica (> 45 cm e ≥ 45 cm), com valores de 2,43±0,25 cm e 2,63±0,27 cm (p>0,001). Também foram estabelecidos valores ecocardiográficos para tamanho do átrio esquerdo, nos eixos látero-lateral e ápico-basilar, respectivamente, iguais a 2,24±0,31 cm e 2,17±0,31 cm; bem como os valores de Doppler tecidual do anel valvar mitral lateral: onda E`=0,11±0,02 m/s, onda A´=0,10±0,02 m/s e razões E´/A´=1,12±0,33 m/s e E/E´=5,91±1,21 m/s. Cães adultos e sadios da raça Dachshund podem apresentar prolapso valvar mitral (40,58%). O valor de pressão arterial sistêmica por meio do método Doppler na cauda de cães Dachshund adultos e sadios foi de 134±20 mmHg diferenciando-se estatisticamente (p > 0,0001) dos valores obtidos no membro torácico (155±28 mmHg). / Dachshund dogs present achondroplasia/hypochondroplasia, considered a breed physiological condition, that results in a long body with short, arched and muscular limbs, large sternum, oval and wide ribcage and developed heart and lungs. All this factors can difficult exams realization and interpretation. The hypothesis is that Dachshund dogs have differentiated echocardiographic, electrocardiographic, radiographic, and systolic blood pressure parameters. Therefore, 69 adult and healthy Dachshund dogs were studied (28 [40.6%] males and 41 [59.4%] females); from 18 months to 10 years-old, weighting 8.4±2.3 kg. Echocardiographic, electrocardiographic, radiographic and systemic arterial pressure evaluations were performed. Animals were categorized according to gender, neutered or not, age group (A: >1 a ≤ 3 years, B: >3 a 6 years e C: >6 a ≤ 10 years), weight (< 8 kg e ≥ 8 kg) e thoracic circumference (< 45 cm e ≥ 45 cm). The values of conventional echocardiography, electrocardiography, radiography and systemic arterial pressure were established in Dachshund dogs using the Doppler method. The main echocardiographic results, with a mean and 95% confidence interval were: interventricular septum in diastole IVSd (6.5 [6.3-6.7] cm), left ventricular free wall in diástole - LVFWd (6.3 [6.1-6.4] cm), left ventricular internal diameter in diastole LVIDd (2.5 [2.5-2.6] cm), left ventricular internal diameter LVIDs (1.2 [1.2-1.3] cm), shortening fraction SF (51.32 [49.79-52.84]%), left ventricular ejection fraction LVEF (0.84 [0.82-0.85]). There was no statistical difference for gender or castration. But when dogs were categorized by age, there was a statistically significant difference between groups A and B (p = 0.0073) for IVSd and LVFWd.; and the values for group A were: IVSd (6.2 [5.9-6.5] cm) and LVFWd (6.0 [5.7-6.2] cm). The values for group B were: IVSd (6.9 [6.5-7.3] cm) and LVFWd (6.5 [6.3-6.8] cm). There was no difference between group C and groups A and B; The values for group C were: IVSd (6.4 [5.9-6.8] cm) and LVFWd (6.4 [6.1-6.7] cm). Therefore, adult dogs of the breed Dachshund have thickness of IVSd and LVFWd when compared with values standardized for other breeds. When animals were divided by weight (< 8 kg and ≥ 8 kg), there were significant differences for LVIDd (2.44 ± 0.26 cm, 2.64 ± 0.27 cm, p (< 0.001), as well as for thoracic circumference (< 45 cm and ≥ 45 cm), with values of 2.43 ± 0.25 cm and 2.63 ± 0.27 cm (p < 0.001). Echocardiographic values were also established for left atrial size, on the latero-lateral and apical-basilar axes at 2.24 ± 0.31 cm and 2.17 ± 0.31 cm, respectively. In addition, the tissue Doppler values of the lateral mitral valve ring: E\' wave = 0.11±0.02 m/s, A\' wave = 0.10±0.02 m/s and E\'/A\' ratios = 1,12±0.33 m/s and E/E \'= 5.91±1.21 m/s. Adult and healthy Dachshund dogs may present with mitral valve prolapse (40.58%). The Doppler method in the tail of healthy Dachshund dogs was 134 ± 20 mmHg, statistically different (p < 0.0001) from values obtained in left forelimb (155 ± 28 mmHg).