Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / La mort cellulaire programmée assure l'élimination des cellules représentant une menace pour l'organisme. Des lésions génétiques permettant de résister à la mort par apoptose contribuent à la progression tumorale et à la résistance aux thérapies anticancéreuses classiques. Les travaux présentés dans cette thèse visent une meilleure compréhension des programmes alternatifs de mort cellulaire agissant efficacement dans les cellules tumorales. La protéine E4orf4 de l'adénovirus active un tel programme indépendant de p53 et de l'activité des caspases. Des données suggèrent que E4orf4 redirige l'activité oncogénique de Src vers la réorganisation de l'actine au détriment des voies de survie cellulaire. L'objectif de cette thèse est d'étudier la contribution de la dynamique de l'actine dans la mort cellulaire induite par E4orf4. Les résultats indiquent que E4orf4 induit deux programmes alternatifs de mort cellulaire selon sa localisation dans les cellules transformées. E4orf4 induit un programme indépendant de Src à partir du noyau et un programme dépendant de Src et de l'activité des calpaïnes à partir d'un compartiment membranaire. Une étude approfondie du programme dépendant de Src a révélé que la translocation de E4orf4 dans le cytoplasme et les membranes active la myosine II et stimule une nouvelle polymérisation de l'actine, laquelle est associée avec le recrutement et l'ancrage des endosomes de recyclage dans une région juxtanucléaire. Ce remodelage de l'actine requiert l'association de E4orf4 avec Src et une activation locale des voies de signalisation des petites GTPases RhoA/Rho kinase, Racl et Cdc42/N-Wasp. Certains résultats suggèrent que la présence de E4orf4 dans les radeaux lipidiques pourrait favoriser le recrutement de la machinerie de régulation de l'actine par la production de PIP2. E4orf4 détournerait le trafic endosomal pour permettre l'assemblage d'un anneau contractile juxtanucléaire ancré à la périphérie de la cellule par des fibres de stress. Des résultats solides indiquent que l'activité cytotoxique de E4orf4 relève de son effet sur la dynamique de l'actine. Cette thèse propose qu'un dérèglement de la dynamique de l'actine qui interfère avec le trafic membranaire normal peut déclencher un programme de mort cellulaire alternatif à partir des voies de sécrétion.