This thesis examines the developmental neurotoxic effects of exposure to low-dose ionizing radiation (IR), alone or together with xenobiotics, during a critical period of neonatal brain development in mice. During mammalian brain development there is a period called the brain growth spurt (BGS), which involves extensive growth and maturation of the brain. It is known that neonatal exposure during the BGS to xenobiotics can have a negative impact on neonatal brain development, resulting in impaired cognitive function in the adult mouse. In humans, the BGS starts during the third trimester of pregnancy and continues for approximately 2 years in the child.   The present thesis has identified a defined critical period, during the BGS, when IR can induce developmental neurotoxicity in mice. The observed neurotoxicity was not dependent on sex or strain and manifested as altered neurobehaviour in the adult mouse. Furthermore, fractionated dose exposures appear to be as potent as a higher acute dose. The cholinergic system can be a target system for developmental neurotoxicity of IR, since alterations in adult mouse cholinergic system susceptibility were observed. Co-exposure to IR and nicotine exacerbated the behavioural disturbances and cholinergic system dysfunction. Furthermore, co-exposure with the environmental agent paraquat has indicated that the dopaminergic system can be a potential target.   In this thesis, clinically relevant doses of IR and a sedative/anesthetic agent (ketamine) were shown to interact and exacerbate defects in adult mouse neurobehaviour, learning and memory, following neonatal exposure, at doses where the single agents did not have any impact on the measured variables. This indicates a shift in the dose-response curve for IR, towards lower doses, if exposure occurs during the neonatal brain development. In addition, co-exposed mice, showing cognitive defects, expressed elevated levels of tau protein in the cerebral cortex. Furthermore, exacerbation of neurochemical deviations were observed following co-exposure compared to irradiation alone. Further investigations of neurotoxic effects following fractionated or acute low-dose IR, modelling the clinical situation during repeated CT scans or levels of radiation deposited in non-target tissue during radiotherapy, and possible interaction effects with xenobiotics, is of great importance in the field of radioprotection.

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:41:40Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T14:07:26Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Dissertação (Mestrado) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:41:40Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T14:07:26Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Antes de se iniciar os estudos clínicos de uma nova droga, é necessário realizar uma bateria de testes de segurança, para avaliar o risco humano. Os radiofármacos como qualquer outra nova droga, devem ser testados levando em conta sua especificidade, duração de tratamento e principalmente a toxicidade de ambas as partes, a molécula não marcada e a sua radioatividade em si, além das impurezas provindas da radiólise. Órgãos regulatórios como o Food and Drug Administration-EUA (FDA) e a Agência de Medicina Européia (EMEA), estabelecem guias para a regulamentação de produção e pesquisas de radiofármacos, No Brasil a produção de radiofármacos não era regulamentada até o final de 2009, quando foram estabelecidas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) as resoluções nº 63, que visa as Boas Práticas de Fabricação de Radiofármacos e a nº 64 que visa o registro do radiofámaco. Para a obtenção do registro de radiofármacos são necessárias a comprovação da qualidade, segurança, eficácia e especificidade do medicamento. Para a segurança dos radiofármacos devem ser apresentados estudos de toxicidade aguda, subaguda e crônica como também a toxicidade reprodutiva, mutagênica e carcinogênica. Hoje o IPEN-CNEN/SP produz um dos radiofámacos mais importantes da medicina nuclear, o 18F-FDG, que é utilizado em muitas aplicações clínicas, em particular no diagnóstico e estadiamento de tumores. O objetivo deste trabalho foi avaliar a toxicidade sistêmica (aguda/subaguda) do radiofármaco 18F- FDG em um sistema teste in vivo, conforme preconiza a RDC nº 64, que servirá de modelo para os protocolos de toxicidade dos radiofármacos produzidos no IPEN. Os ensaios realizados foram: os testes de toxicidade aguda e de toxicidade subaguda, estudos de biodistribuição do 18F-FDG, ensaio cometa e toxicidade reprodutiva. Na toxicidade aguda, ratos sadios foram injetados com 18F- FDG e observados durante 14 dias enquanto na toxicidade subaguda os animais foram observados durante 28 dias. Os resultados não mostraram nenhuma evidência de toxicidade na exposição ao 18F-FDG na toxicidade aguda e na subaguda. A biodistribuição demonstrou resultados semelhantes aos da literatura, onde a bexiga é o órgão que mais recebe radiação. O ensaio cometa mostrou que a radiação do radiofármaco não foi significativa para gerar danos no DNA. Na toxicidade reprodutiva, casais de ratos expostos ao 18F-FDG geraram filhotes completamente normais e saudáveis. Por fim, o 18F-FDG não evidenciou nenhuma toxicidade. / Dissertação (Mestrado) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Submitted by Marco Antonio Oliveira da Silva (maosilva@ipen.br) on 2016-08-26T11:07:48Z No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2016-08-26T11:07:48Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / O sistema microPET/CT é um importante equipamento utilizado nas pesquisas de imagem diagnóstica em pequenos animais. O radiofármaco mais usado nesta tecnologia é o fluordeoxiglicose marcado com flúor-18. Este estudo tem como objetivo efetuar o controle radiológico no laboratório de pesquisa microPET/CT do Centro de Radiofarmácia do IPEN-CNEN/SP, de forma a satisfazer tanto as normas nacionais como as recomendações internacionais. O laboratório está classificado pela equipe de radioproteção da instalação como área supervisionada, nas quais embora não seja obrigatória a adoção de medidas específicas de proteção e segurança, devem ser submetidas reavaliações regulares das condições do ambiente de trabalho. Visando assegurar a proteção radiológica dos trabalhadores diretamente envolvidos no manuseio do equipamento, realizou-se o monitoramento do local de trabalho e a avaliação do controle de dose individual. Inicialmente foi feito o monitoramento pré-operacional, isto é, o levantamento radiométrico no laboratório. Além disso, mediu-se nível de radiação externa nas instalações do laboratório e suas adjacências, por meio da colocação de nove dosímetros termoluminescentes (TL) de CaSO4:Dy, em locais previamente selecionados. Os indivíduos ocupacionalmente expostos foram avaliados mensalmente por meio do uso de dosímetros TL posicionados no tórax e por medidas de corpo inteiro, tomadas a cada seis meses. O período do estudo foi de dois anos, com início em abril de 2014. Para o controle do microPET/CT realizou-se testes de desempenho de acordo com o protocolo padrão do equipamento e em conformidade com a norma desenvolvida pela força tarefa para estudos com PET em animais Animal PET Standard Task Force. O presente estudo permitiu demonstrar que os níveis de radiação das áreas (estimativas de dose ambiente e dose efetiva), assim como a blindagem do equipamento estão adequados de acordo com os limites da exposição ocupacional. Ressalta-se a importância de se seguir rigorosamente os princípios de radioproteção, já que se trata de pesquisas com fontes radioativas não seladas. / Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:50:59Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T13:59:57Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Tese (Doutoramento) / IPEN/T / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN/CNEN-SP

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:50:59Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T13:59:57Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Irradiadores comerciais de grande porte são projetados para processarem grandes quantidades de produtos com altas doses, por exposição à radiação gama. A irradiação em escala industrial é efetuada de forma dinâmica, em que os produtos percorrem um caminho em torno de uma fonte de radiação, geralmente de 60Co, cuja atividade é da ordem de TBq a PBq (kCi a MCi). A dose será diretamente proporcional ao tempo transcorrido pelo material para percorrer este trajeto em torno da fonte. Entretanto, em algumas situações, principalmente para pesquisas ou processos de validação de clientes seguindo a norma ISO 11137, se faz necessário irradiar pequenas amostras com doses fracionadas na posição de irradiação estática. Nesta posição as amostras são colocadas dentro da sala de irradiação a uma distância fixa da fonte e as doses recebidas são determinadas utilizando-se dosímetros. Portanto, a dose somente será conhecida depois da irradiação, pela leitura dos mesmos. Entretanto, em irradiadores industriais, diferentes tipos de produtos com diferentes densidades atravessam o caminho entre a fonte e a posição de irradiação estática, onde estão as amostras. Conseqüentemente, a taxa de dose variará dependendo da densidade do produto, que está sendo irradiado dinamicamente. Uma metodologia adequada seria monitorar a dose recebida pelas amostras em tempo real, medindo a dose por meio de um detector de radiação, com uma melhor precisão e exatidão. Neste trabalho foi desenvolvida uma câmara de ionização cilíndrica de 0.9 cm3, para monitorar as altas doses recebidas por amostras em tempo real, na posição de irradiação estática de um irradiador gama de 60Co. Os gases de nitrogênio e de argônio a pressão de 10exp5 Pa (1 bar) foram utilizados para preencherem a câmara de ionização e determinar uma configuração de trabalho apropriada, para o detector ser utilizado em medidas de altas doses. Cabos de isolação mineral foram soldados diretamente ao corpo da câmara de ionização, para a transmissão do sinal gerado pelo detector até a eletrônica associada, distante cerca de 20 m. O sinal obtido foi cerca de 100 vezes maior do que o ruído de fundo. Este sistema dosimétrico foi testado em um irradiador gama de categoria I e na posição de irradiação estática de um irradiador de grande porte, em que diferentes taxas de dose foram obtidas utilizando materiais absorvedores. Foi encontrada uma boa linearidade do detector entre a dose e a carga, independentemente das diferentes taxas de dose. As incertezas de todas as curvas ficaram abaixo dos +/- 5 %, valor de incerteza máxima recomendada para um sistema dosimétrico de rotina. A câmara de ionização desenvolvida se mostrou adequada para ser utilizada como um dosímetro em tempo real, independente da degradação do espectro causada pela absorção dos fótons da fonte de 60Co, pelo material em irradiação dinâmica. / Tese (Doutoramento) / IPEN/T / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN/CNEN-SP