La cryothérapie est utilisée de manière large et empirique à visée adjuvante dans les rhumatismes inflammatoires, avec un niveau de preuve faible. Dans une revue systématique de la littérature, en poolant les données de 6 études non contrôlées, nous avons pu démontrer que la cryothérapie (locale ou corps entier) appliquée deux fois par jour pendant 7 à 15 jours réduisait significativement l'EVA douleur et le score d'activité DAS25 dans la polyarthrite rhumatoïde. La cryothérapie locale (glace ou gaz froide) montrait par ailleurs des effets taille intra-classes supérieurs à ceux obtenus en utilisant la cryothérapie corps entier. L'objectif de ce travail était de mesurer les effets de la cryothérapie locale sur al douleur, l'inflammation synoviale et systémique chez les patients arthritiques et dans le modèle murin d'arthrite à l'adjuvant. Dans les études randomisées CDRI et ALGGAR, nous avons évalué les effets de deux applications locales de froid (glace versus gaz froid) sur la douleur, l'activité Doppler et les taux protéiques de cytokines intra-articulaires controlatéraux non souffrant d'arthrites de genou non septiques. Les genoux arthritiques controlatéraux non traités étaient utilisés comme contrôles. Nous avons par ailleurs étudié in vitro les effets de l'hypothermie modérée (30°C pendant 2heures) sur l'expression protéique des cytokines dans un modèle de culture de rotules de rats arthritiques. Nous avons enfin étudié in vitro dans l'arthrite à l'adjuvant les effets de l'application sub-chronique de glace ou de gaz froid (2 fois par jour pendant 14 jours versus contrôles arthritiques non traités) sur le score d'arthrite, le diamètre de cheville, la transcription des gènes codant pour les cytokines pro-inflammatoires dans les pattes arrières (Q-RT-PCR) et l'expression protéique des cytokines dans le plasma (Multiplex et ELISA) après 14 jours de traitement. Dans l'étude CDRI, la cryothérapie locale (glace et gaz froid) réduisait significativement l'EVA douleur ainsi que le score Doppler dans les genoux traités, ces effets persistant le lendemain des deux applications. Dans une analyse intermédiaire des résultats de l'étude ALGGAR, en combinant les deux groupes de traitement (glace et gaz de froid), nous avons observé une baisse des taux d'IL-6, d'IL-1β et de VEGF dans le liquide articulaire arès deux applications. dans les cultures d'explants de rotules de rats arthritiques, l'hypothermie ponctuelle réduisait significativement les taux d'IL-6, IL-17A et IL-1β dans les pattes arrières après 14 jours de traitement. Les deux modalités réduisaient significativement les niveaux plasmatiques d'IL-17A et la glace réduisait en outre les taux d'IL-6 et de VEGF. Nous n'avons observé aucun effet de la cryothérapie locale sur le voie du TNF-α chez l'homme ni chez l'animal. Nos résultats démontrent pour la première fois un effet thérapeutique et anti-inflammatoire de la cryothérapie locale dans l'arthrite. Les effets biologiques était IL-6/IL-147 dépendants et TNF-α indépendants. Des études complémentaires permettront de mieux caractériser les mécanismes moléculaires sous-jacents et de déterminer su la cryothérapie locale pourrait être une alternative aux AINS et corticoïdes dans les rhumatismes inflammatoires. / Cryotheapy i widely and empirically used in an adjuvant setting in inflammatory rheumatic diseases, with a low level of evidence. We performed a systematic review of the literature and, by pooling data from 6 non-controlled studies, we could show that local cryotherapy (local or whole-body cryotherapy) applaied twice a day for 7-15 days significantly reduced the pain VAS and the DAS28 activity score in rheumatoid arthritis. Furthermore, local cryotherapy (ice packs or cold gas) showed significantly greater intra)class effect-sizes compared to whole-body cryotherapy. The aim of this work was to measure the effects of local cryotherapy on pain, synovial and systemic inflammation in arthrici patients and in the murine model of adjuvant-induced arthritis. First, in the CDRI and ALGGAR randomized studies, we evaluated the effects of 2 local cold applications (ice versus cold gas) on pain, power Doppler activity and intra-joint cytokine protein levels in 46 patients suffering from non-septic knee arthritides. Contralateral arthritic knee were used as control. Secondly, we studied the in vitro effects of mild hypothermia (30°C for 2 hours) on cytokine protein expression in a model of cultured arthritic rat patellae. Thidly, we studied the in vitro effects of sub-chronically applied ice or cold gas (twice a day for 14 days versus non-treated arthritic controls) on the arthritis score, the ankle diameter, pro-inflammatory cytokine gene transcription levelsin hind paws (Q-RT-PCR) and cytokine plasma protein levelx (Multiplex and ELISA) after 14 days of treatment. In the CDRI study, local cryotherapy (ice and cold gas) significantly reduced the pain VAS and the power Doppler score in treated kness, and these effects remained significant the day afetr 2 cold applicaitions. In an intermediate analysis of the ALGGAR study results, by pooling the 2 treatment groups, we could show significant decreases in IL-6 protein, IL-1β and VEGF synovial fluid protein levels after 2 cold applicatios. In arthritic rat patella explangt culture experiments, punctual hypothermia significantly reduced IL-6 protein levels. In vivon ice was more efficient on the clinical parameters and better tolerated compared to cold gas. Both techniques significantly reduced IL-6, IL-17A ans IL-1β gene transcription levels in hind paws after 14 days of treatment. Both techniques redcued IL-17A plasma protein levles, while ice also reduced IL-6 and VEGF plasma protein levels. Conversely, we observed no effect of local cryotherapy on the TNF-α pathway, neither in patients nor in our animal model. Here we demonstrate for the first time therapeutic and anti-inflammatory effet-cts of local cryothepary in arthritis. The biological effects were IL-6/IL-17-driven and TNF-α independent. Further studies will help elucidate the underlying molecular mlechanisms involved and detemrine whether local cryotherapy might be a safer alternative to NSAIDs ans corticosteroids in inflammatory rheumatic diseases.

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoide (PR) ont une diminution de l'espérance de vie de 10 à 15 ans. Cette augmentation de la mortalité semble liée à un processus athéromateux accéléré. La dysfonction endothéliale (DE) joue un rôle clé dans ce processus. L'arginase est une enzyme qui régule le niveau de NO par compétition avec la NO Synthase (NOS) pour leur substrat commun, la L-arginine.Nous avons montré que la vasodilatation Acétylcholine (ACh) dépendante était altérée dans le modèle d'Arthrite Induite à Adjuvant (AIA) chez le rat Lewis, témoignant d'une DE. L'incubation des anneaux aortiques avec la nor-NOHA un inhibiteur sélectif d'arginase a amélioré la réponse vasculaire à l'ACh chez les rats AIA. L'activité et l'expression vasculaire de l'arginase se sont révélées augmentées chez les rats AIA et corrélées positivement à la sévérité de l'arthrite.Nous avons caractérisé les mécanismes impliqués dans la DE du rat AIA. Nos résultats ont montré que la DE mettait enjeu une diminution de l'activité de la NO synthase, un déficit en EDHF, une suractivité de la COX-2, ainsi qu'une production excessive des anions superoxydes. Le traitement curatif des rats AIA par la nor-NOHA pendant 3 semaines, a permis de restaurer la fonction endothéliale. L'inhibition de l'arginase n'a pas modifié l'atteinte articulaire des rats AIA.Nos travaux ont permis de mieux comprendre la physiopathologie de la DE associée à la PR et ont déterminé pour la première fois le rôle délétère de l'arginase dans cette anomalie. Ils ouvrent des perspectives quant à l'utilisation des inhibiteurs d'arginase comme futurs traitements pharmacologiques de l'atteinte vasculaire du patient PR / Patients with RA are characterized by a decrease in life expectancy of 10 to 15 years. This increase in mortality seems to be related to an accelerated atheroma process. Endothelial dysfunction (ED) has a key role in these processes. The arginase is an enzyme which regulates the level of NO by competing with the NO synthase (NOS) to their common substrate, L-arginine.We showed that acetylcholine (ACh) dependent vasodilation was altered in the model of Adjuvant Induced Arthritis (AIA) in Lewis rats, indicating a endothelial dysfunction. The incubation of aortic rings with nor-NOHA has improved the vascular response to ACh in AIA rats. The activity and expression of vascular arginase are increased in AIA rats and positively correlated with the severity of arthritis.We characterized the mechanisms involved in DE in AIA rats. Our results showed that ED involved a decrease of activity of NO synthase, a decrease of EDHF, overactiviry of COX-2, thromboxane synthase and prostacyclin synthase, as well as excessive superoxide anions. The cure of AIA rats by a selective inhibitor of arginase, nor-NOHA for 3 weeks, has restored endothelial function. In contrast, inhibition of arginase activity did not change the weight, the diameter of ankles, radiological or histological articular damage in AIA rats.Our work has led to a better understanding of pathophysiology of ED associated with rheumatoid arthritis and determined for the first time the deleterious role of arginase in this vascular anomaly. These results open prospects for the use of arginase inhibitors as future pharmacological treatment of vascular patient PR.