Dans l’arsenal thérapeutique anticancéreux, les agents anti-microtubules (MTA) occupent une place essentielle dans le traitement de tumeurs solides et d’hémopathies malignes. Néanmoins, leur utilisation est limitée par l’induction d’une toxicité neurologique qui affecte la qualité de vie des patients et dont les mécanismes d’action demeurent peu compris. L’absence de solutions préventives ou curatives réellement efficaces, reflète la complexité des mécanismes d’action des MTA. Dans le cadre du projet « Mitotarget » (7ème PCRD) porté par le partenaire industriel Trophos, notre objectif était de préciser le mécanisme à l’origine de la neurotoxicité des MTA et d’évaluer le potentiel neuroprotecteur de l’olesoxime, composé ayant fait la preuve de son efficacité neuroprotectrice dans différents modèles de pathologies neurodégénératives. Nous montrons ici que les réseaux microtubulaire (dynamique des microtubules, localisation de la protéine EB1) et mitochondrial (motilité des mitochondries), cibles des MTA dans les cellules cancéreuses, sont aussi affectés dans les cellules de type neuronal. Leur préservation par l’olesoxime est nécessaire à l’établissement d’une neuroprotection. Ce travail met en évidence l’originalité du mécanisme d’action de l’olesoxime, premier neuroprotecteur capable d’agir tout à la fois sur les microtubules et les mitochondries, et souligne l’importance des liens étroits existant entre ces deux compartiments. Deux axes d’étude ont été initiés à la suite de ce projet afin de (i) déchiffrer les interconnexions microtubules-mitochondries dans la réponse des cellules cancéreuses aux MTA; (ii) préciser l’importance et la régulation post-traductionnelle de la protéine EB1 dans l’efficacité anti-migratoire des MTA. L’ensemble des données obtenues appelle à poursuivre la caractérisation des mécanismes de réponse aux agents anti-microtubules afin d’optimiser les stratégies thérapeutiques existantes. / Nowadays, the so-called Microtubule Targeting Agents (MTAs) remain benchmark clinical treatments displaying high efficiency and are still widely used against a broad spectrum of tumors and hemopathies. The new compounds in clinical development and the discovery of their anti-angiogenic properties make them a family booming. However, MTAs treatment is limited by the occurrence of neurological toxicities that greatly impair patients quality of life and which mechanisms of action are still poorly understood. The current absence of really efficient curative of preventive strategies underline the complexity of MTA mechanisms of action. In the framework of the “MitoTarget” project from the 7th PCRD,lead by the industrial partner Trophos, we aimed to precise MTA neurotoxic mechanisms and to evaluate neuroprotective potential of olesoxime, a compound that already showed to be efficient in various models of neurodegenerative diseases. Our data show that microtubular (microtubule dynamics parameters, EB1 protein localization) and mitochondria (mitochondria) networks, MTA targeted compartments in cancer cells, are damaged in neuronal-like cells. Interestingly, olesoxime neuroprotective activity implies preservation of both microtubule and mitochondria from MTA-induced damages. This work highlights the original mechanism of action of olesoxime as the first neuroprotective agent able to act on both microtubule and mitochondria and underlines the strengthened link existing between these compartments. It thus gave rise to two side projects with the aim to (i) decipher microtubule-mitochondria interconnections in response to MTA treatment; (ii) precise the importance and regulation of EB1 in the anti-migratory efficacy of MTA by looking at EB1 post-translational modifications. Altogether, the data obtained incite to keep on characterizing mechanisms involved in response to MTA in order to optimize the existing therapeutic strategies.

De nos jours, les agents anti-microtubules (MTA) sont administrés dans de nombreuses pathologiques cancéreuses reflétant ainsi leur grande efficacité anti-tumorale. Cependant, leur utilisation se voit limitée pour deux raisons : (i) l’apparition d’effets indésirables et, (ii) l’émergence de cellules tumorales résistantes. Pour palier ces problèmes, les MTA font l’objet de nombreux travaux de recherche faisant ainsi de ces composés des médicaments toujours dans l’ère du temps. L’objectif principal des travaux présentés dans ce manuscrit repose sur l’étude du mécanisme d’action des MTA afin d’optimiser, par la suite, leur administration. Dans une première partie s’inscrivant dans le domaine de la recherche fondamentale, nous avons caractérisé les mécanismes moléculaires à l’origine de l’efficacité anticancéreuse de ces agents. En effet, nous avons mis en lumière l’existence d’un pont signalétique entre les mitochondries et les microtubules avec un rôle crucial de la voie de signalisation Akt/GSK3β plaçant ainsi, de façon inattendue, la kinase Akt au cœur de l’efficacité des MTA. Ces résultats fournissant un rationnel mécanistique aux stratégies thérapeutiques associant les MTA aux thérapies ciblées anti-Akt, nous avons alors mené une étude oncopharmacologique démontrant que l’association MTA/anti-Akt est fortement synergique in vitro et in vivo.Mieux comprendre le mécanisme d’action des MTA, afin de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques aux cliniciens était l’objectif principal de cette thèse. Les résultats obtenus ici ouvrent ainsi la voie de l’association de ces agents avec les thérapies ciblées anti-Akt nouvelle génération. / Microtubule-Targeting Agents (MTA) are a broad group of anticancer drugs that are currently administered in a lot of cancers. Nevertheless, they can cause undesired side effects and can lose their effectiveness as a result of resistance development. The main objective of my PhD work was to characterize the MTA’s mechanism of action in order to optimize their administration in the future. In the first part, we demonstrated the important role of the kinase Akt in MTA effects. In the second part, we evaluated the interest to combine MTA with anti-Akt drugs. We observed that MTA efficacy is highly important with Akt targeting drugs, particularly in lung adenocarcinoma. These promising results will need further explorations in order to develop more convenient cancer therapy strategies.