Le vieillissement s’accompagne d’une altération globale des fonctions physiologiques notamment celles de l’immunité :on parle « d’immunosénescence ». Ce processus se traduit entre autre par l’installation d’un état inflammatoire chronique caractérisé par une augmentation des taux sériques de cytokines telles que l’interleukine(IL)-6 et des protéines de la phase aigüe. Cet état proinflammatoire serait incriminé dans le déclin des fonctions physiologiques, la fragilité et les syndromes gériatriques. Par ailleurs, les maladies cardiovasculaires, la dépression et l’infection chronique par le Cytomégalovirus (CMV) sont également associés à un état inflammatoire chronique. La prévalence de ces comorbidités étant importante chez les patients gériatriques, ces maladies pourraient donc contribuer à l’association observée entre marqueurs de l’inflammation et les syndromes gériatriques.<p>Les infections représentent un problème majeur en gériatrie. Les cellules du système immunitaire inné jouent un rôle important dans les défenses contre les agents pathogènes. La reconnaissance de ceux-ci par les cellules dendritiques, les macrophages ou les monocytes fait intervenir une série de molécules telles que les récepteurs de la famille Toll (TLR). Certains travaux suggèrent que la fonction des cellules de l’immunité innée pourrait être perturbée chez les individus âgés mais ces données restent controversées.<p>Dans ce travail, nous souhaitons aborder les hypothèses suivantes :<p>•\ / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / With effective antiretroviral therapy (ART), cardiovascular diseases (CVD), are emerging as a major cause of morbidity and death in the aging population with HIV infection. Although this increase in CVD could be partially explained by the toxic effects of combined anti-retroviral therapy (ART), more recently, HIV infection has emerged as an independent risk factor for CVD. However, it is unclear how HIV can contribute to CVD in patients on ART, when viral titers are low or non-detectable. Here, we provide several lines of evidence that HIV-Nef, produced in infected cells even when virus production is halted by ART, can lead to endothelial activation and dysfunction, and thus may be involved in CVD. We demonstrate that HIV-infected T cell-induced endothelial cell activation requires direct contact as well as functional HIV-Nef. Nef protein from either HIV-infected or Nef-transfected T cells rapidly transfers to endothelial cells while inducing nanotube-like conduits connecting T cells to endothelial cells. This transfer or transfection of endothelial cells results in endothelial apoptosis, ROS generation and release of monocyte attractant protein-1 (MCP-1). A Nef SH3 binding site mutant abolishes Nef-induced apoptosis and ROS formation and reduces MCP-1 production in endothelial cells, suggesting that the Nef SH3 binding site is critical for Nef effects on endothelial cells. Nef induces apoptosis of endothelial cells through both NADPH oxidase- and ROS-dependent mechanisms, while Nef-induced MCP-1 production is NF-kB dependent. Importantly, Nef can be found in CD4 positive and bystander circulating blood cells in patients receiving virally suppressive ART, and in the endothelium of chimeric SIV-infected macaques. Together, these data indicate that Nef could exert pro-atherogenic effects on the endothelium even when HIV infection is controlled and that inhibition of Nef-associated pathways may be promising new therapeutic targets for reducing the risk for cardiovascular disease in the HIV-infected population.