Le mauvais pronostic du cancer pancréatique est en partie dû à l’acquisition extrêmement rapide de propriétés invasives et métastatiques par les cellules tumorales pancréatiques et à la faible efficacité des thérapies actuelles. Il est donc essentiel d’identifier de nouvelles cibles utiles au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Nos travaux impliquent directement la diminution de l'expression d'ArgBP2 dans le processus de dérivation ma ligne du pancréas. ArgBP2 est une protéine adaptatrice régulant la dynamique du cytosquelette d’actine et la transduction des signaux. Nous avons montré que l’activité anti-tumoraled’ArgBP2 in vivo est corrélée à une diminution de l’adhésion, de l’étalement et de la migration des cellules cancéreuses pancréatiques in vitro. Dans le but d’identifier les fonctions associées à son rôle anti-tumoral, nous avons recherché de nouveaux partenaires moléculaires d’ArgBP2 et mis en évidence son interaction avec les protéines WAVE (facteurfavorisant la polymérisation de l’actine), la phosphatase PTP-PEST et la protéine adaptatriceCIP4 qui elles-mêmes sont connues pour réguler le cytosquelette d’actine et la motilité cellulaire. De manière intéressante, nous avons montré que PTP-PEST est indispensable à l’inhibition de la migration cellulaire par ArgBP2. Par ailleurs, nos résultats montrentqu’ArgBP2 régule la fonction de WAVE1 en contrôlant sa phosphorylation par la kinase c-Abl et sa déphosphorylation par PTP-PEST. Nous avons en outre montré que CIP4 est aussi un partenaire de WAVE1, phosphorylé par c-Abl, et qu’elle participe à cette régulation. Enfin,nos résultats mettent en évidence un rôle essentiel de la phosphorylation et de la dimérisationd’ArgBP2 dans la régulation de ses interactions avec ses partenaires et de ses fonctions. / The poor prognosis of pancreatic cancer is partly due to the early acquisition of invasive andmetastatic properties by pancreatic tumoral cells and to the limited efficacy of actualtherapies. Thus, the identification of new targets for novel therapeutic strategies is animportant challenge. Our works directly implicate the decrease of ArgBP2 expression in thetumorigenic process of pancreatic cancer. ArgBP2 is an adaptor protein regulating actincytoskeleton dynamics and cell signaling. We found that the anti-tumoral activity of ArgBP2is correlated with the inhibition of the adhesion, spreading and migration of pancreaticcancerous cells. In order to better understand its anti-tumoral function, we searched newpartners for ArgBP2 and identified, among them, WAVE1 (a nucleation promoting factor),the phosphatase PTP-PEST and the adaptor protein CIP4, which are known to regulate actincytoskeleton and cellular motility. Interestingly, we found that PTP-PEST is necessary toArgBP2 mediated inhibition of cell migration. Additionally, we showed that ArgBP2regulates WAVE1 function by controlling its phosphorylation by c-Abl kinase and itsdephosphorylation by PTP-PEST. Moreover we found that CIP4 is also a WAVE1 interactingprotein, phosphorylated by c-Abl, and that CIP4 participates to the ArgBP2 dependent controlof WAVE1. Finally, our results highlight a primordial role of ArgBP2 phosphorylation anddimerization in the control of its interactions with its partners and in the regulation of itsfunctions

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal