La Spectroscopie de Résonance Magnétique (SRM) constitue un outil non-invasifunique pour l’exploration biochimique du métabolisme des organismes vivants. Cependant,en raison des champs magnétiques couramment utilisés chez l’homme etle petit animal, la SRM in vivo du proton ne permet pas de quantifier précisémentla concentration de tous les métabolites présents dans le cerveau. La SRM à deuxdimensions spectrales (SRM 2D), technique utilisée en routine en chimie, permetde séparer efficacement les signatures spectrales des métabolites facilitant ainsi leuridentification et leur quantification en termes de concentrations. Les travaux réalisésdans le cadre de cette thèse concernent le développement de méthodes d’acquisitionet de quantification de spectres RMN 2D J-résolus in vivo et sont présentéssuivant deux axes majeurs. Le premier axe concerne les travaux relatifs à la SRM2D J-résolue conventionnelle qui ont fait l’objet du développement d’une séquenceJ-PRESS sur un imageur 7 T pour l’acquisition de spectres 2D sur le cerveau de rat.Les données acquises sont traitées avec une méthode d’analyse spectrale développéeet optimisée spécifiquement pour la quantification de données SRM 2D J-résolues,reposant sur une connaissance a priori et un ajustement numérique dans le domainetemporel. Le second axe concerne les travaux relatifs à la réduction de la duréed’acquisition en SRM 2D avec le développement de techniques basées sur le conceptrécent de RMN ultrarapide. Une nouvelle séquence de SRM 2D J-résolue ultrarapidea été développée et validée sur un imageur 7 T et a permis l’acquisition de spectres2D complets avec une durée d’acquisition de l’ordre de la seconde. / In vivo proton Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) is a powerful tool for metabolicprofiling because this technique is non-invasive and quantitative. However,conventional localized spectroscopy presents important in vivo metabolic informationthrough overlapped spectral signatures greatly affecting the quantification accuracy.Two-dimensional (2D) MRS, originally developed for analytical chemistry,has great potential to unambiguously distinguish metabolites. Therefore, metabolitequantification is improved allowing accurate estimation of their concentrations. Inthis thesis, the research findings are presented under two main headings. The firstline of research focuses on conventional 2D MRS J-resolved. A J-PRESS sequencewas developed allowing the acquisition of in vivo 2D MRS spectra, which were processedby a dedicated quantification method. Experiments were performed on therat brain using a 7 T imaging system and different sampling strategies were evaluated.The quantification method, specifically developed to handle 2D J-resolved MRSdata quantification in time domain, is based on a strong prior-knowledge. However,2D MRS suffers from long acquisition times due to the collection of numerous incrementsin the indirect dimension. Therefore, the second line of research focuseson the reduction of acquisition time using recently developed methods based on theultrafast NMR concept. A new pulse sequence was designed, allowing 3D localizedultrafast 2D J-resolved spectroscopic acquisition on a 7T small animal imaging system. This breakthrough allows the acquisition of a complete 2D spectrum in a singlescan, resulting in acquisition times of a few seconds.

La SRM proton constitue un outil non invasif unique pour l'exploration biochimique quantitative des tissus vivants. Les deux études présentées dans cette thèse visent à maîtriser chacune des phases impliquées depuis l’acquisition des données jusqu’à l’estimation fiable et précise des profils métaboliques des tissus explorés. Des protocoles expérimentaux d’acquisition des signaux de spectrométrie de résonance magnétique proton in vivo à temps d’écho courts ont été définis puis optimisés pour une application pré-clinique (souris) sur un imageur 4.7T et pour une étude en environnement clinique menée à 1.5T. La première étude a permis de mesurer longitudinalement les altérations des métabolites cérébraux (N-acétyl-aspartate, choline, créatine, taurine) chez un modèle murin de neuro-inflammation sur un imageur 4.7T, et la seconde étude avait pour objectif la mesure de la quantité totale et la composition lipidique hépatique en environnement clinique à 1.5T chez des sujets stéatosiques. Des méthodes d’estimation des contributions métaboliques et lipidiques adaptées aux propriétés physiques de signaux ont été validées pour chacune de ces applications. Ces méthodes sont fondées sur des algorithmes de moindres carrés non linéaires. Des stratégies multi-tirages des valeurs initiales et des contraintes ont été favorablement validées. Les atouts et les originalités de ce projet reposent sur les développements synergiques des protocoles d’acquisitions et des méthodes de traitement du signal associées. Ces développements ont pour vocation d’enrichir la palette des informations biochimiques collectées pour l’aide au pronostic et diagnostic médical / The proton MRS is a unique non-invasive method to quantitative biochemical exploration of living tissues. The studies presented in this thesis aim to handle each one of the involved steps, from data acquisition to reliable and precise metabolic profile estimation of explored tissues. Protocols for experimental acquisition of in vivo, short echo-time magnetic resonance signals were defined, and optimized for a pre-clinical application (mice) on a 4.7T scanner and for a clinical study at 1.5T. The first study allowed yo measuring cerebral metabolite (N-acetyl-aspartate, choline, creatine, taurine) alterations along time in a murine model of neuro-inflammation on a 4.7T scanner and the second study aimed to measure the total quantity and the composition of liver fat in patients with hepatic steatosis in a clinical environment at 1.5T. Signal processing methods for metabolite and fat contribution estimates, coping with physical signal properties were validated for both studies. These methods are based on non-linear least squares algorithms. Multiple starting values and constraints strategies were successfully validated. The assets and the originality of this project are based on the synergic developments of acquisition protocols and the associated signal processing methods. These developments were designed to enrich the list of the biochemical information non-invasively measured, in order to help medical prognostic and diagnostic

En spectroscopie de résonance magnétique (SRM) in vivo, les principales méthodes utilisées permettent la quantification des concentrations de métabolites en utilisant des signaux à une dimension spectrale. Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse portent sur le développement de méthodes de SRM à deux dimensions spectrales (SRM 2D) de corrélation localisée afin d’accroître le pouvoir de résolution spectrale et la précision de la quantification de la SRM in vivo. Le premier axe de cette thèse concerne le développement d’une méthode fondée sur la spectroscopie 2D de corrélation localisée pour l’exploration des métabolites cérébraux. La séquence L-COSY (spectroscopie de corrélation localisée) est implantée sur imageur petit animal et étudiée. Une procédure de quantification dédiée aux signaux de corrélation acquis est développée. Cette dernière opère dans le domaine d’acquisition du signal, et s’appuie sur : 1) une connaissance a priori forte obtenue par simulation de l’effet quantique des séquences sur les spins des composés présents dans le spectre 2) un modèle de pondération lié aux effets de relaxation agissant sur le signal de SRM 2D. 3) une contrainte sur la relaxation liée aux effets d’inhomogénéités supposés toucher tous les spins de la même manière. Les résultats présentés s’attachent à étudier les performances quantitatives de la SRM 2D de corrélation, en comparaison à la SRM 2D dite J-résolue (avec la séquence JPRESS), de manière expérimentale, sur fantômes de métabolites mais aussi à travers la théorie des bornes de Cramér-Rao (CRBs). La quantification des signaux L-COSY, bien que défavorisée par une perte théorique du rapport signal sur bruit par unité de temps, présente des CRBs théoriques relatives du même ordre de grandeurs voire, pour certains métabolites couplés (e.g la glutamine, le GABA) plus petites que celles correspondantes à la spectroscopie J-résolue pour un même temps d’acquisition. Le second axe de cette thèse porte sur l’adaptation la SRM 2D de corrélation pour l’étude in vivo du métabolisme lipidique du foie et des tissus adipeux sous-cutanés sur un modèle de souris obèse à 7T. Cette application inédite montre la faisabilité de la SRM 2D de corrélation à être acquise sur un tel organe mouvant et sa capacité à être quantitative pour l’étude et la caractérisation des triglycérides hépatiques et sous-cutanées. / In in vivo Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS), the main methods used allow metabolite concentration quantification using signals having one spectral dimension. This work focuses on the development of in vivo two dimensional correlated MRS in order to increase spectral resolution and quantification precision. The first axis is about the development of a method based on a 2D localized correlation MRS (L-COSY) for brain metabolite exploration. The L-COSY is implemented and studied on a small animal scanner. A dedicated quantification procedure operating in the acquisition domain is described. This latter is based on 1) a strong prior knowledge obtained by quantum mechanically simulate the effect of sequence on metabolite spin systems 2) a model function taking into account the relaxation weighting 3) constraints on the relaxation term linked to the field inhomogeneity effects which are assumed to act the same way on all the spins. Results are given experimentally using metabolites phantoms and through a comparison to other existing 2D MRS method, namely the J-resolved MRS (with the JPRESS sequence) using the Cramer Rao Lower Bounds (CRBs) theory. Although its inherent loss of signal to noise ratio is a disadvantage compared to J-PRESS, L-COSY quantification shows theoretically competitive relative CRBs, and even smaller CRBs for some coupled metabolites (e.g Glutamine or GABA), for an acquisition time similar to JPRESS. Second axis is about the adaptation of the 2D correlation MRS for the in vivo lipid metabolism study in the liver and subcutaneous adipose tissues of obese mice at 7T. This application shows the feasibility of 2D correlated MRS to be acquired on a moving organ and its quantitative relevance for triglyceride quantification and characterization in fatty liver and subcutaneous tissue.