Orientador: Ronaldo Aloise Pilli / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-18T10:51:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Castro_IltonBarrosDaltrode_D.pdf: 7677893 bytes, checksum: 67cdce338d4518746ab605e0f0b6e600 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Fostriecina (10) é um fosfato orgânico natural citotóxico isolado de Streptomyces pulveraceu e apresenta potente atividade anticâncer contra células leucêmicas (IC50=0,46 mM) e outras linhagens de células tumorais. As propriedades citotóxicas desse composto são atribuídas à inibição seletiva da proteína fosfatase 2A (IC50=3,2 mM). A fostriecina havia avançado para estudos clínicos, no entanto os estudos foram suspensos devido à instabilidade do composto, que foi atribuída à porção triênica da sua estrutura. Com base nisso, foi decidido estudar análogos de fostriecina (105a e 105b) que apresentem estabilidade química atrelada a potente atividade biológica. A estratégia de síntese proposta para a obtenção dos análogos 105a e 105b foi orientada por algumas idéias centrais que visavam preservar a integridade do anel di-hidropirano, controlar adequadamente a geometria das ligações duplas presentes na estrutura e a estereoquímica absoluta dos centros estereogênicos, sem comprometer a eficiência da rota sintética. As etapas chave na preparação dos análogos de fostriecina foram: a reação de alilação catalítica e assimétrica de Yamamoto para instalação do centro estereogênico em C5; a reação de di-hidroxilação assimétrica de Sharpless para construção do centro estereogênico em C8 e a reação aldólica para construção da ligação C10-C11. Os produtos finais da síntese, bem como os intermediários avançados da síntese, foram submetidos a três ensaios: de atividade antiproliferativa in vitro contra 10 linhagens de células tumorais, de inibição da enzima LMWPTP isolada e de viabilidade celular em linhagens que superexpressam a LMWPTP. Três compostos se mostraram bastante promissores nos ensaios, apresentando inibição superior aos controles positivos e com baixa toxicidade para células sadias. Os resultados obtidos sugerem que os compostos induzem morte celular via perturbação das vias de sinalização da enzima LMWPTP / Abstract: Fostriecin (10) is a natural cytotoxic organic phosphate isolated from Streptomyces pulveraceus which exhibits potent antitumor activity against leukemic cells (IC50=0,46 mM), among others. The cytotoxic properties of this compound are presumably linked to the selective inhibition of the phosphatase protein 2A (IC50=3,2 mM). Although fostriecin has advanced to clinical studies, these were suspended due to its chemical instability, which was assigned to the trienic moiety of the structure. Therefore it was decided to prepare fostriecin analogues (105a and 105b), which should present chemical stability and potent biological activity.The synthetic strategy proposed towards the achievement of analogues 105a and 105b was guided by a main idea that aimed to preserve the integrity of the dihydropyran ring and to properly control the geometry of the double bonds, as well as the absolute stereochemistry of the stereogenic centers, without compromising the efficiency of the synthetic route. The key steps in the preparation of the fostriecin analogues were: a Yamamoto catalytic and asymmetric allylation reaction to install the stereogenic center in C5; a Sharpless asymmetric dihydroxilation reaction to access the stereogenic center in C8; and an aldol reaction to form the bond between C10-C11. The target products, as well as advanced synthetic intermediates were submitted to three biological assays: antiproliferative activity in vitro against 10 cancer cell lines; LMWPTP isolated enzyme inhibition; and cell viability within cell lines that overexpress the LMWPTP. Three of those compounds showed promising results, exhibiting higher inhibition than the positive controls and with low cytotoxicity to healthy cells. These results suggest that these compounds induct apoptosis via disruption of the LMWPTP enzyme signaling pathways / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Submitted by Irene Nascimento (irene.kessia@ufpe.br) on 2016-04-14T20:00:06Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) CD - Tese - Acoplamento eletroquímico de haletos alílicos e prenílicos com aldeídos e cetonas em cátodo de pó de grafita.pdf: 1538935 bytes, checksum: 24304a2a17ee9e2727b54cae82fa996a (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-14T20:00:06Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) CD - Tese - Acoplamento eletroquímico de haletos alílicos e prenílicos com aldeídos e cetonas em cátodo de pó de grafita.pdf: 1538935 bytes, checksum: 24304a2a17ee9e2727b54cae82fa996a (MD5) Previous issue date: 2014-12-19 / Na primeira parte do trabalho foi investigado o acoplamento eletroquímico da mistura de haletos alílicos a compostos carbonílicos adsorvidos em cátodo de pó de grafita na presença ou ausência de aditivos (AgNO3 ou TBABF4), usando um anólito aquoso em célula de cavidade. Foram utilizadas as técnicas eletroquímicas de voltametria de varredura linear e eletrólise com potencial ou corrente constante. O uso de quantidades catalíticas dos sais de AgNO3 ou TBABF4, misturados à grafita, melhoraram significativamente a formação dos álcoois homoalílicos. As eletrólises com o cloreto de alila levaram aos melhores resultados, quando comparadas às eletrólises com o brometo de alila. A reação de alilação mostrou-se sensível a efeitos estéricos e eletrônicos. Os potenciais e correntes mais negativas favoreceram o heteroacoplamento. Os aldeídos aromáticos (67 - 99%) e a 1,1,1-trifluoroacetofenona (95%) levaram aos melhores resultados, já os rendimentos na presença de aldeídos alifáticos (28%) ou cetonas (7%) não foram satisfatórios. Na segunda parte do trabalho foi investigado o acoplamento eletroquímico da mistura de haletos prenílicos ao benzaldeído, nas mesmas condições descritas na primeira parte, utilizando as técnicas eletroquímicas de voltametria de varredura linear e eletrólise com potencial constante. O uso de quantidades catalíticas dos sais de AgNO3 ou TBABF4 misturado à grafita, influenciaram na proporção dos produtos de acoplamento (isômeros α e γ). Os melhores resultados na formação do isômero α, 1-fenil-4-metil-3-penten-1-ol (28%, proporção α:γ igual 74:26 ) foram alcançados com o brometo de prenila e os melhores resultados na formação do isômero γ, 1-fenil-2,2-dimetil-3-buten-1-ol (45%, proporção α:γ igual 6:94) com o cloreto de prenila. Dentro deste estudo, também foram investigados os efeitos da variação da quantidade de reagentes, potencial, corrente, aditivos e tipo de anólito nas reações de acoplamento eletroquímico estudadas. Do ponto de vista preparativo, os resultados são comparáveis aos da literatura e apresentam-se como uma alternativa verde, visto que o cátodo de grafita elimina solventes orgânicos e ânodo sacrificial tradicional de métodos eletrossintéticos. Do ponto de vista mecanístico, deve prevalecer o mecanismo aniônico para a reação de alilação, enquanto na reação de prenilação a competição entre o mecanismo radicalar e aniônico pode ser direcionado para a formação dos isômeros α e γ. / In the first part of this work, the electrochemical coupling of a mixture of allylic halides and carbonyl compounds was investigated. The reagents were adsorbed on graphite powder cathode, in the presence or absence of additives (AgNO3 or TBABF4) using aqueous anolyte and a cavity cell. Electrochemical techniques of linear sweep voltammetry and potential or constant current electrolyses were used. The use of catalytic amounts of AgNO3 or TBABF4 added to the graphite powder, have significantly improved the formation of homoallylic alcohols. The electrolysis with allyl chloride gave to the best results when compared to the allyl bromide electrolysis. The allylation reaction was sensitive to steric and electronic effects. More negative currents or potentials favored the heterocoupling. The aromatic aldehydes led to the best results (67 - 99%) and the1,1,1-trifluoroacetofenone (95%), the yields in the presence of aliphatic aldehydes (28%) or ketones (7%) were not satisfactory. In the second part, the electrochemical coupling of a mixture of prenylic halides and benzaldehyde was investigated under the same conditions described in the first part of this work, using electrochemical techniques of linear sweep voltammetry and constant potential electrolysis. The use of catalytic amounts of AgNO3 or TBABF4, added to the graphite powder, has influenced the proportion of the coupling products (α and γ isomers). The best results for the α isomer, 4-methyl-1-phenyl-3-penten-1-ol (28%, ratio α:γ equal 74:26 ) were achieved with prenyl bromide and the best results for the γ isomer, 2,2-dimethyl-1-phenyl-3-buten-1-ol (45%, ratio α:γ equal 6:94) in the presence of prenyl chloride. The effects of the amount of reactants, potential, current, and type of additives and anolyte solution, were also investigated for all electrochemical coupling reactions studied. From the preparation point of view, the results are comparable to the literature and appear as a green alternative, since the graphite powder cathode eliminates organic solvents and sacrificial anodes of traditional electrosynthetic methods. From the mechanistic point of view, the anionic mechanism predominates for the allylation reaction, while in the prenylation reactions take place a competition between radical and anionic mechanism in the formation of α and γ isomers.