Le mauvais pronostic associé aux mélanomes est dû aux taux de réponses très faibles de ces cancers à la radiothérapie et à la chimiothérapie, cette résistance provenant essentiellement de la résistance des mélanomes aux stimuli pro-apoptotiques qui représentent la majorité de l’arsenal anticancéreux actuel.<p>Les plantes de la famille des Amaryllidaceae ont été utilisées dans la médecine traditionnelle à travers le monde notamment pour le traitement des tumeurs. Il s’est avéré que les composés responsables de l’activité anticancéreuse de ces traitements traditionnels étaient des alcaloïdes, dont les isocarbostyriles. Nous avons voulu caractériser les propriétés anticancéreuses de la narciclasine, un isocarbostyrile, in vitro et in vivo, et étudier son mécanisme d’action antitumoral dans des cellules de mélanome.<p>Nous avons tout d’abord analysé l’activité inhibitrice de croissance in vitro de ces composés et nous avons observé que l’activité de ces produits était indépendante du caractère résistant ou non des lignées cancéreuses aux stimuli pro-apoptotiques. De plus, à l’exception de la pseudolycorine, ces composés ont une activité cytostatique au niveau de la croissance des cellules cancéreuses. <p>Nous avons ensuite identifié le facteur d’élongation eEF1A, une GTPase, comme étant une cible potentielle de la narciclasine. De nombreux effets biologiques exercés par la narciclasine (inhibition de la synthèse protéique, désorganisation du cytosquelette d’actine, etc…) peuvent s’expliquer grâce à cette cible. Des travaux antérieurs à ma thèse mais auxquels j’ai participé, suggéraient déjà l’implication d’autres GTPases appartenant à la famille des Rho GTPases comme pouvant être également des cibles de la narciclasine. Nous avons également identifié au cours de notre travail de thèse d’autres GTPases, telle que Rac1, comme étant des cibles de la narciclasine. Nous avons toutefois observé que certaines GTPases telles que Ran ne semblaient pas être des cibles de la narciclasine lorsque celle-ci exerce ses effets antitumoraux. Ainsi, si de nombreuses GTPases semblent être des cibles privilégiées de l’action antitumorale de la narciclasine, toutes les GTPases ne le sont pas. Nous avons observé en fait que la narciclasine n’entre pas en compétition avec le GDP / GTP au sein de la poche GTP du facteur d’élongation eEF1A. <p>Des études d’activité in vivo réalisées par notre groupe, soit antérieures à mon travail de thèse (gliomes, cancer du poumon NSCLC), soit au cours de ma thèse (mélanomes), ont montré que la narciclasine à des doses non toxiques (administrations chroniques de 1 mg/kg par voie orale ou par voie intraveineuse) apporte un bénéfice thérapeutique dans différents types de modèles de cancers (gliomes, mélanomes, cancers NSCLC) à conditions que les cellules tumorales soient greffées de manière orthotopique au sein du cerveau de souris immunodéficientes. Ces mêmes cancers s’avèrent insensibles à ces doses non toxiques de narciclasine lorsque les cellules sont greffées en dehors du cerveau chez la souris immunodéficiente. <p>L’ensemble de nos résultats suggèrent que la narciclasine pourrait devenir un nouvel outil dans le combat contre les cancers cérébraux primaires et secondaires, les métastases cérébrales constituants un problème d’importance pour des cancers tels que les mélanomes, les cancers du poumon, les cancers du sein, les cancers rénaux et les cancers colorectaux. Les cancers primaires du cerveau représentent environ 5% de l’ensemble des cancers solides de l’adulte et jusqu’à 20-30% chez l’enfant. Les métastases cérébrales, dont principalement les métastases cérébrales de mélanomes, représentent également environ 5% de l’ensemble des cancers solides de l’adulte. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished