Le système immunitaire protège un organisme du développement de pathogènes et participe activement au maintien de la tolérance immunitaire. Les cellules dendritiques (DC) sont des cellules spécialisées dans l’équilibre pro et anti-inflammatoire de la réponse immunitaire. Les DC jouent un rôle important dans de nombreux contextes pathologiques notamment la transplantation d’organes, en oncologie et dans les pathologies inflammatoires. Elles sont modulables grâce à divers facteurs, intrinsèques et extrinsèques. Parce qu’elles sont capables d’induire une réponse tolérogène, ces cellules représentent des cibles intéressantes pour moduler la réponse immunitaire dans le contexte de la transplantation d’organes et des pathologies inflammatoires. Certains agents pathogènes utilisent des mécanismes d’échappement au système immunitaire en favorisant l’induction d’une tolérance immunitaire. Cette modulation est réalisée par le ciblage des récepteurs de reconnaissance des pathogènes (PRR) sur la présence des DC, induisant la synthèse d’une cytokine antiinflammatoire IL-10, un des inducteurs de la tolérance immunitaire. Notre stratégie a été de construire un anticorps bispécifique ciblant deux PRR différents à partir d’une banque d’anticorps anti-PRR. Notre travail montre que cet anticorps bispécifique est capable d’orienter les DC vers d’un profil tolérogène. Cet anticorps bispécifique induit un phénotype de DC semi-mature avec un profil de sécrétion pro-tolérogène avec de l’IL-10 et peu de cytokines inflammatoires. Le profil de tolérance immunitaire induite par ces cellules reste à explorer. Nos travaux ouvrent de perspectives intéressantes sur l’association des PRR en vue d’obtenir la modulation des cellules de l’immunité. / The immune system protects an organism from the development of pathogens and actively participates in maintaining immune tolerance. Dendritic cells (DC) are specialized cells in the balance and anti-inflammatory immune response. DC play an important role in many pathological contexts, including organ transplantation, oncology and inflammatory diseases. Various factors, both intrinsic and extrinsic, can modulate. Because they are capable to inducing a tolerogenic response, these cells represent interesting targets for the immune response in the context of organ transplantation and in inflammatory pathologies. Some pathogens use mechanisms of escape to the immune system by promoting the induction of immune tolerance. This modulation is achieved by targeting the pathogen recognition receptors (PRRs) present on the surface of DC, inducing the synthesis of an anti-inflammatory cytokine IL-10, one of the main inducers of immune tolerance. Our strategy was to construct a bispecific antibody targeting two different PPRs from an anti-PRR antibody library. Our work shows that this bispecific antibody is able to direct the DC to a pro-tolerogenic profile. This bispecific antibody induces a semi-mature DC phenotype with a secretion profile of pro-tolerogenic cytokines such as IL-10 and few inflammatory cytokines. The immune tolerance profile of these DC remains to be explored. Our work opens interesting perspectives on the association of PRRs in order to obtain the modulation of the cells of the immunity.

Stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale constitue une voie d’avenir indiscutable pour le traitement des cancers. Aujourd'hui, les thérapies ciblées à base d'anticorps ont une place majeure dans l’immunothérapie des cancers du sein de par leur impact positif sur le pronostic des patientes. Cependant, les cancers du sein triple négatifs (TNBC) résistent aux innovations thérapeutiques actuelles, et, par défaut de traitement ciblé efficace, restent de sombre pronostic. Notre équipe développe des stratégies d’immunothérapie à base d'anticorps bispécifiques (bsFabs) conçus à partir de fragments d'anticorps de camélidés qui présentent la particularité de cibler simultanément les cellules immunitaires et tumorales. Ainsi, mon projet visait à évaluer le potentiel anti-tumoral de deux bsFabs sur des modèles précliniques de TNBC à travers leur capacité à activer et à rediriger le système immunitaire contre les cellules tumorales. La finalité du projet est de proposer un nouvel axe de thérapie ciblée susceptible d'améliorer le pronostic des patientes atteintes de TNBC. / Mounting evidence of the key contribution of NK cells in immunity against cancer has boosted the investigations on NK cell-based therapies. Among these strategies, monoclonal antibody-based therapeutics (mAbs) are currently the fastest growing segment of the medicine market. Despite therapeutic innovations, triple negative breast cancers (TNBC) remain insensitive to the current targeted or hormono-therapies. Our objective is to manipulate NK cell functions and tumor targets using an original format of nanobody-based bispecific antibodies (bsFab) to revert the dampened immune response for treating TNBC. Thus, we generate two bsFabs able to crosslink NK and tumor cells. NK antitumor effects driven by mAbs and bsFabs, alone or in combination, were investigated in vitro and in vivo on preclinical TNBC models. Here, we demonstrate the potential of bsFabs to enlarge the number of patients eligible for breast cancer immunotherapy and prompt to consider combination strategies.