Th.--Pharm.--Paris 5, 1984. N°: 105.

Thèse d'exercice : Pharmacie : Université de Nantes : 2004. / Bibliogr. f. 63 [11 réf.].

Th.--Méd.--Reims, 1980. N°: 37.

Th.--Pharm.--Montpellier 1, 1977. N°: 137.

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La metformine est actuellement le composé le plus utilisé pour le traitement du diabète de type 2. En plus de son implication dans la régulation du glucose sanguin, la metformine diminue la prédisposition aux maladies cardiovasculaires des diabétiques. Notre étude évalue donc l’impact de la metformine sur certains aspects de l'inflammation. L’utilisation de deux modèles murins d’inflammation aiguë a démontré une diminution significative de la migration des granulocytes au site lésé. Cette diminution semble être causée, du moins en partie, par une altération de l’adhésion des granulocytes aux cellules endothéliales. Bien que l’expression des protéines d'adhésion ne semble pas être affectée par la metformine, cette dernière prévient la libération par les cellules endothéliales de certaines chimiokines pouvant être impliquées dans l'adhésion des leucocytes. Les résultats de nos travaux aideront à mieux cerner le potentiel anti-inflammatoire de la metformine dans d'éventuelles applications cliniques. / Metformin is currently the most prescribed anti-diabetic drug for treatment of type 2 diabetes. In addition to its importance in regulating blood sugar levels, metformin also reduces the susceptibility to secondary complications, such as cardiovascular diseases. Thus, we set up to characterize the impact of metformin on certain aspects of the inflammatory response. Two murine models of acute inflammation revealed a significant decrease in granulocyte migration to the site of injury by metformin. This decrease appeared to be, at least in part, by altered adhesion between granulocytes and endothelial cells. While adhesion protein expression was not affected, the release of chemokines potentially involved in the adhesion and migration of leukocytes was significantly diminished by metformin. Results from our studies should help in deciphering the anti-inflammatory potential of metformin, in view of potential clinical applications.

Le macrophage constitue l’un des mécanismes de défense cellulaire contre les pathogènes. Le rôle principal du macrophage est l’initiation ainsi que la résolution de l’inflammation lors d’infection. Notre laboratoire s’intéresse au CD200, une molécule anti-inflammatoire présente sur les macrophages. Certaines études ont montré que le CD200 est impliqué dans la résolution de l’inflammation. Notre hypothèse était qu’une absence de CD200 augmente les fonctions inflammatoires des macrophages dérivés de la moelle osseuse (BMDMs) ce qui pourrait être causé par une modulation de la différenciation des BMDMs. Pour ce faire, nous avons utilisé des BMDMs différenciés avec un facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) pendant 9 jours à partir de moelle osseuse de rats Sprague Dawley déficients pour le CD200 (CD200 KO) (générés par notre équipe). L’impact de l’absence du CD200 sur la différenciation et l’activation des BMDMs par stimulation au lipopolyssaccharide (LPS) a été étudié. L’expression de molécules présentatrices d’antigènes a été mesurée par cytométrie en flux, la sécrétion de cytokines par ELISA et la phagocytose par essai fluorométrique avec Pseudomonas aeruginosa. Au cours de la différenciation, les BMDMs augmentent l’expression de CD200 et CD200R. L’absence du CD200 altère l’expression des molécules associées à la présentation d’antigènes (MHCII, CD80 et CD86) lors de la différentiation. Par contre, l’absence du CD200 n’affecte pas la phagocytose. De plus, l’absence du CD200 diminue la sécrétion de cytokines suite à une stimulation au LPS. Ces résultats sont associés à une diminution de la surexpression du Toll-like receptor 4(TLR-4), le récepteur du LPS. En conclusion, l’absence de CD200 module la différenciation des BMDMs in vitro et,contrairement à notre hypothèse, l’absence du CD200 sur les BMDMs limite l’expression des molécules présentatrices d’antigènes et la sécrétion de cytokines. Les mécanismes de réponse aux pathogènes que l’absence du CD200 affecte sont encore inconnus, mais pourraient impliquer la voie du TLR-4. / The first line of cell defense against pathogens is the macrophages. The main function of this cell is to be able to maintain immune homeostasis. The CD200 is an anti-inflammatory molecule expressed by on many cell types, including macrophages. Some studies have shown that the CD200-CD200R pathway is involved in the resolution of inflammation. Our hypothesis was that the absence of CD200 on bone marrow derived macrophages (BMDMs) will change their differentiation pattern and increase their inflammatory functions. BMDMs were differentiated from Sprague Dawley rat’s bone marrow with GM-CSF for 9 days, and the expression of CD200 and CD200R was measured by flow cytometry. The inflammatory response of BMDMs from wild type and CD200 knock out rats (generated by our team) was measured after LPS stimulation. The expression of molecules associated with antigen presentation was quantified by flow cytometry. Cytokine secretion was measured by ELISA and phagocytosis activity was measured by a fluorescence assay with Pseudomonas aeruginosa. BMDMs increased CD200 and CD200R expression during the differentiation process. The absence of CD200 altered the expression of antigen presentation molecules (MHCII, CD80 and CD86) during the differentiation, but did not modulate the phagocytosis function of BMDMs. In addition, CD200 KO BMDMs secreted lower levels of proinflammatory and anti-inflammatory cytokines following LPS exposition. These results are associated with a reduction of TLR-4 overexpression, the LPS receptor. In conclusion, CD200 deficiency modulates the differentiation process of BMDMs and limits the expression of markers associated with pathogen-presentation and cytokines secretion. The implication of CD200 absence in pathogens response mechanism is still unknow but could include markers from the TLR-4 pathway.

L'inflammation est un processus clé pour donner suite à un traumatisme physiologique, un agent infectieux ou une réponse auto-immune. Ce processus est généralement bénéfique, mais arrivée à un certain point, l'inflammation devient persistante et nuisible, et nécessite un traitement. C'est le cas notamment de l'inflammation causée par les maladies inflammatoires auto-immunes comme le psoriasis. De nombreux traitements sont disponibles pour ces pathologies, mais ils sont tous à caractère palliatif et présentent des effets secondaires importants sur la santé. C'est dans l'optique de développer de nouveaux traitements efficaces et peu toxiques que ce projet s'intègre dans l'initiative de recherche des Drs René C.-Gaudreault et Stéphane Gobeil. Ce projet porte sur la synthèse d'une nouvelle génération d'agents anti-inflammatoires basée sur le motif phényle cycloalkylurée (PcAUs). Nous posons l'hypothèse qu'en faisant des modifications structurales sur l'anneau aromatique des PcAUs de la première génération, nous allons être en mesure d'augmenter l'activité anti-inflammatoire, la solubilité et la stabilité métabolique de ces molécules. Concrètement ce projet vise la synthèse, la purification, la caractérisation et l'évaluation des propriétés biologiques d'une chimiothèque de PcAUs basées sur les relations structure-activité établies antérieurement. Une fois les étapes de synthèse terminée, les PcAUs nouvellement préparées ont été évaluées en regard de leurs effets sur la croissance cellulaire, l'activité de l'époxyde hydrolase soluble humaine (sEH), la production d'IL-6 et l'expression de gènes clés comme COX-2, CYP1A1, IL-23, IL-1β, IL -8 et TNF-α. La plupart des nouvelles PcAUs présentaient une faible cytotoxicité (> 100 μM) et une puissante inhibition de la production d'IL-6 (> 60%). De plus, quelques composés ont présenté une capacité intéressante d'inhibition de l'activité de la sEH et l'expression de gènes clés de la cascade inflammatoire. Ce projet comporte aussi des travaux complémentaires comme le développement d'une nouvelle méthode de synthèse des PcAUs et la synthèse de dérivés cycliques des PcAUs. / Inflammation is a key process following physiological trauma, an infectious agent or an autoimmune response. This process is generally beneficial, but at a point the inflammation becomes persistent and harmful and requires treatment. This is particularly the case with inflammation caused by inflammatory autoimmune diseases such as psoriasis. Many treatments are available for these pathologies, but they are all palliative in nature and have significant side effects on health. It is with the objective of developing new effective and low-toxicity treatments that this project is part of the research initiative of Drs. René C.-Gaudreault and Stéphane Gobeil. This project focuses on the synthesis of a new generation of anti-inflammatory agents based on the phenyl cycloalkylurea skeleton (PcAUs). We hypothesized that by making structural modifications to the aromatic ring of the first generation of PcAUs, we will be able to increase the anti-inflammatory activity, solubility, and metabolic stability of these molecules. Concretely, this project aims at the synthesis, purification, characterization, and evaluation of the biological properties of a PcAUs chemical library based on the structure-activity relationships established previously. Once the synthetic steps were completed, the newly prepared PcAUs were evaluated for their effects on cell growth, human soluble epoxide hydrolase (sEH) activity, IL-6 production, and expression of key genes such as COX-2, CYP1A1, IL-23, IL-1β, IL -8 et TNF-α. Most of the new PcAUs exhibited low cytotoxicity (> 100 µM) and potent inhibition of IL-6 production (> 60%). In addition, a few compounds have shown an interesting ability to inhibit sEH activity and the expression of key genes. This project also includes additional work such as the development of a new method for the synthesis of PcAUs, the synthesis of cyclic derivatives of PcAUs and the implementation of a Galenic formulation facilitating the administration of PcAUs.

Titre de l'écran-titre (visionné le 29 février 2016). / L'asthme allergique est le résultat d'altérations de plusieurs mécanismes immunorégulateurs. Le maintien de l'homéostasie est assuré principalement par les cellules de première défense, comme les macrophages alvéolaires (MA). Pour empêcher les réponses inflammatoires exagérées, ces cellules expriment des molécules anti-inflammatoires, comme le CD200. Cette molécule est exprimée plus fortement à la surface des MA de rats naïfs suite à l'exposition à un allergène. Le CD200 agit sur les cellules myéloïdes, notamment les mastocytes qui jouent un rôle important dans l'asthme allergique. En somme, l'objectif principal de cette étude est de caractériser l'effet immunomodulateur de l'expression du CD200 à la surface des MA sur les fonctions des mastocytes. Une série d'expériences in vitro de coculture mastocytes-MA permet de conclure que le relâchement de médiateurs préformés, leucotriènes et cytokines produites de novo sont modulés par le CD200 des MA. Ces résultats suggèrent que le CD200 est une cible thérapeutique intéressante dans l'asthme. / Allergic asthma may be caused by alterations of many immunoregulatory mechanisms. Alveolar macrophages (AM) are central regulators of pulmonary immune responses. They express anti-inflammatory molecules, such as CD200, to avoid exaggerated immune responses. CD200 is upregulated on AM following allergen challenge in naïve rats. CD200 interacts with its receptor only expressed on myeloid cells, including mast cells that are central effector cells in allergic asthma. Thus, we investigated modulation of mast cell functions by AM CD200. Antigen-stimulated mast cells were investigated in vitro using co-culture and mast cell degranulation, lipid mediator production, and cytokine release were measured. Results suggest that inhibition of antigen-stimulated mast cells by CD200 expression on AM has an important role in asthma regulation.

Thèse d'exercice : Pharmacie : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 98-105 [84 réf.].